Golden Halo, dispositivo di campo magnetico ed elettrico statico, nel glioblastoma ricorrente

Criteri di inclusione - Solo partecipanti allo studio principale (coorte 1).

Tutti i soggetti partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri per l'esame di screening per poter partecipare allo studio:

• I partecipanti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un documento di consenso informato scritto. Lo studio richiede l'autorizzazione per la raccolta, l'utilizzo e lo stoccaggio di materiale biologico (sangue, plasma, siero) da utilizzare per la ricerca sugli effetti dell'sBE sui tessuti.
• Se il partecipante vive con un partner/coniuge e sceglie di partecipare allo studio come parte della Coorte 2, il partner/coniuge deve essere in grado di comprendere ed essere disposto a firmare un documento di consenso informato scritto. Se il partner sceglie di non partecipare, gli verranno fornite istruzioni specifiche per la sistemazione per la notte e per non essere esposto alla terapia sBE.
• I partecipanti devono consentire al gruppo di ricerca di assemblare il dispositivo sBE nelle loro case e condurre visite di persona o chiamate in videoconferenza per il supporto tecnico. I partecipanti devono risiedere entro un raggio di 100 miglia da Iowa City. I partecipanti devono partecipare alla formazione di persona sull'uso del dispositivo sBE e comprendere come utilizzare in sicurezza il dispositivo sBE e accettare di aderire all'uso solo come indicato nel manuale di istruzioni (vedere Appendice I).
• I partecipanti devono essere in grado di aderire all'utilizzo quotidiano del dispositivo sBE per almeno 8 ore, aderire alle visite programmate e accettare di registrare le ore di utilizzo del dispositivo sBE in modo accurato e coerente in un diario giornaliero.
• I partecipanti devono avere almeno 18 anni di età il giorno della firma del documento di consenso informato.
• I partecipanti devono avere un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 (vedi Appendice B).
• I partecipanti devono essere in grado di utilizzare fisicamente il dispositivo sBE in modo indipendente o con l'assistenza di un custode (vedere Appendice I).
• I partecipanti devono consentire una raccolta di sangue/plasma durante le visite programmate in cui verranno raccolti i laboratori per scopi di studio di ricerca traslazionale.
• I partecipanti devono consentire al team di studio di smontare il dispositivo sBE e recuperare i componenti di generazione magnetica ed elettrica statica al termine dello studio. I partecipanti possono tenere il materasso in schiuma o farlo rimuovere dal team di ricerca al momento dello smontaggio del dispositivo sBE.
• - I pazienti devono avere un GBM istologicamente confermato (primario) con una prima progressione inequivocabile della malattia (confermata da risonanza magnetica o TC entro 2 settimane dalla registrazione dello studio).
• I pazienti devono avere una precedente storia di fallimento di temozolamide e radiazioni, essendo questa la prima recidiva dopo la terapia standard di cura.
• I pazienti non devono avere una storia di diatesi emorragica, precedente emorragia intracranica, precedente intolleranza alla lomustina o al bevacizimab.

• Se il paziente ha subito una nuova resezione chirurgica del tumore, deve essere vero quanto segue:

  • L'intervento chirurgico deve confermare la recidiva, ma la malattia residua o misurabile dopo l'intervento chirurgico non è un requisito
  • Una risonanza magnetica deve essere eseguita entro 48-96 ore dall'intervento
  • L'intervento deve essere stato completato almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con il dispositivo sBE

• I pazienti devono essersi ripresi dalle sequele acute dell'intervento chirurgico. Quando si inizia l'uso del dispositivo sBE, il sito della craniotomia o della biopsia intracranica deve essere adeguatamente guarito come determinato da:

  • Nessun drenaggio o cellulite
  • Nessun residuo di punti di sutura o graffette
  • Cranioplastica sottostante intatta (senza craniectomia)
• L'inizio dell'uso con il dispositivo sBE deve essere > 2 settimane dopo l'ultima procedura chirurgica correlata al tumore.
• Se il paziente sta assumendo steroidi, la dose deve essere stabile o in diminuzione per almeno 5 giorni prima della scansione basale e fino all'inizio della terapia in studio.
• Assenza di recenti eventi emorragici o trombotici nel cervello.

Laboratori clinici - devono essere eseguiti entro 14 giorni lavorativi prima della registrazione e devono rientrare negli intervalli di riferimento elencati di seguito:

• Ematologia:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109 cellule/L
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109 cellule/L
  • Emoglobina ≥ 9,9 g/dL

• Biochimica:

  • Bilirubina < 1,5 x 1,2 mg/dL
  • AST < 2,5 x 40 U/L (maschi) e < 2,5 x 32 U/L (femmine)
  • ALT < 2,5 x 41 U/L (maschi) e < 2,5 x 33 U/L (femmine)
  • ALP < 2,5 x 129 U/L (maschi) e < 2,5 x 104 (femmine)
  • Amilasi plasmatica ≤ 1,5 x 100 U/L
  • Lipasi plasmatica ≤ 1,5 x 60 U/L
  • Creatinina < 1,5 x 1,2 mg/dL (maschi) e <1,5 x 1,0 mg/dL (femmine) o clearance della creatinina calcolata nelle 24 ore ≥ 50 mL/min
  • Proteinuria (mediante dipstick urinario) < 2. Se ≥ 2 proteinuria all'analisi delle urine con dipstick al basale, sarà necessario sottoporsi alla raccolta delle urine delle 24 ore e mostrare ≤ 1 g di proteine ​​entro un periodo di 24 ore.
  • Calcio plasmatico totale (corretto per l'albumina plasmatica secondo necessità) o calcio ionizzato all'interno dell'intervallo di riferimento dell'UIHC (8,6 - 10,3 mg/dL).

• Studi sulla coagulazione:

  • EUR < 1,5
  • aPTT < 1,5 x 35 s, a meno che non si riceva eparina terapeutica a basso peso molecolare
• I pazienti con un intervallo del tampone dai valori normali di ± 5% per ematologia e ± 10% per biochimica sono accettabili come determinato dallo sperimentatore.

Gravidanza e riproduzione

• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo medico durante il periodo di trattamento e 6 mesi dopo l'ultima dose di lomustina e bevacizumab o con l'uso del dispositivo sBE, se successiva. I WOCBP includono qualsiasi donna che non sia in postmenopausa o che non sia stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica riuscita (legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale o isterectomia). Le donne non devono allattare. In generale, i metodi appropriati per prevenire la gravidanza dovrebbero essere discussi e concordati tra lo sperimentatore e il partecipante allo studio.

  • Metodi contraccettivi accettabili possono includere contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (impianti, un dispositivo intrauterino [IUD] o metodo di barriera. Se i preservativi sono usati come metodo di barriera, dovrebbe essere aggiunto un agente spermicida come protezione a doppia barriera.
  • La post-menopausa e non potenzialmente fertile è definita come 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) o 6 mesi di amenorrea spontanea con livelli plasmatici di FSH > 40 mIU/mL ed estradiolo < 20 pg/mL.
  • La WOCBP deve avere un test di gravidanza su plasma o urina negativo entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento con il dispositivo sBE.
• Gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo affidabile di controllo delle nascite e di non donare lo sperma durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di lomustina e bevacizumab o il trattamento con il dispositivo sBE, se successiva.

Criteri di esclusione

I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno idonei per l'ammissione allo studio.

Terapie precedenti

• Trattamento precedente o in corso con dispositivi di generazione di campi elettromagnetici sperimentali, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, i dispositivi Optune e Voyager.
• Radioterapia definitiva entro tre mesi prima della diagnosi di progressione della malattia. È consentita la radiazione palliativa 4 settimane prima del trattamento.

Farmaci e dispositivi concomitanti

• Dispositivi medici elettronici impiantati inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, defibrillatori cardiaci impiantati, pacemaker, stimolatori cerebrali profondi.
• I pazienti che assumono farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) devono assumere anticonvulsivanti non EIAED almeno 2 settimane prima di iniziare la lomustina e il bevacizumab.
• Condizioni sottostanti che potrebbero interferire con lomustina, bevacizumab o il dispositivo sperimentale sBE entro 6 mesi prima della registrazione allo studio. Se l'investigatore medico avverte una malattia intercorrente (es. Infezione) impedisce la somministrazione di lomustina e bevacizumab saranno esclusi.

• Uso attuale o recente di antitrombotici o anticoagulanti inclusi ma non limitati ai seguenti criteri:

  • Uso di aspirina > 325 mg/giorno o di altri FANS con attività antiaggregante piastrinica entro 10 giorni dalla prima dose di bevacizumab
  • Trattamento con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel o cilostaz entro 10 giorni dalla prima dose di bevacizumab
  • Uso di anticoagulanti a dose piena se il rapporto internazionale normalizzato (INR) del paziente è > 1,5 x il limite superiore del range normale (ULN) e il tempo di protrombina attivata (aPTT) > 1,5 x ULN. L'uso di anticoagulanti a dose piena è consentito se l'INR o l'aPTT rientra nei limiti terapeutici secondo gli standard medici dell'UIHC e il paziente è stabile con la dose corrente per almeno 14 giorni prima di iniziare lo studio sperimentale.

Comorbidità

• Storia di nota ipersensibilità a formulazioni di lomustina o bevacizumab o prodotti chimici/biologici simili, anticorpi umani ricombinanti, anticorpi umanizzati o prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese.
• Altri tumori maligni precedenti, a meno che il paziente non sia stato trattato con intento curativo > 2 anni prima della registrazione e determinato a basso rischio di recidiva come stabilito dallo sperimentatore curante, ad eccezione del carcinoma basocellulare ben controllato o del carcinoma squamoso della pelle o cancro cervicale in situ.
• Eventi emorragici o trombotici nei 6 mesi precedenti la registrazione allo studio inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, anamnesi o evidenza di emorragia ereditaria o disturbi della coagulazione, trombosi arteriosa o venosa, anamnesi o evidenza di ictus o TIA, embolie polmonari o emorragia polmonare/emottisi superiore al grado 1 secondo i criteri CTCAE v5.0 entro 1 mese dalla registrazione allo studio.
• Pazienti con qualsiasi compromissione della funzione cardiaca entro 6 mesi dall'inizio dello studio o malattie cardiache clinicamente significative, inclusi ma non limitati a IM, angina grave/instabile, aritmie cardiache gravi che richiedono farmaci o dispositivi impiantati (ad es. pacemaker o ICD), blocco cardiaco di secondo/terzo grado, storia di o pericardite in corso, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association), cardiomiopatia, sindrome congenita del QT lungo, bypass coronarico, aneurismi aortici che richiedono un intervento chirurgico o trombosi arteriose periferiche, storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva, ipertensione non controllata (definita da pressione sistolica > 150 mmHg e pressione diastolica > 100 mmHg).
• Presenza di un'infezione attiva o in corso o di una grave condizione medica di base inclusa ma non limitata a malattia epatica cronica, malattia renale cronica, malattia polmonare cronica, pancreatite o qualsiasi altra malattia clinicamente rilevante (diversa dal GBM) che secondo l'opinione dello sperimentatore interferirebbe con lo studio.
• Malattia psicosociale o situazioni che potrebbero interferire con la conformità dei partecipanti ai requisiti dello studio.
• Qualsiasi intervento di chirurgia sistemica maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio dello studio.
• Pazienti in gravidanza o allattamento.
• Pazienti con una storia di coagulopatia nota che aumenta il rischio di sanguinamento o una storia di emorragia clinicamente significativa entro 1 anno dalla registrazione dello studio.

SELEZIONE DEI PARTECIPANTI DEL SOTTOSTUDIO

Al partner non affetto del paziente con GBM ricorrente verrà offerta la possibilità di partecipare al sottostudio di fattibilità e sicurezza del trattamento con un dispositivo sBE. Il partner non affetto deve comprendere che la sua decisione di partecipare o meno al sottostudio è completamente volontaria e non influisce in alcun modo sulla capacità del proprio partner con rGBM di partecipare allo studio. Lo stesso esame di screening e valutazione saranno condotti per il partner non affetto come paziente con GBM ricorrente e sono dettagliati nella Sezione 10, Calendario dello studio. Entro 2 settimane dalla registrazione, tutte le valutazioni avranno luogo se non diversamente specificato. Ogni partecipante al sottostudio deve essere pienamente informato su tutti gli aspetti dello studio per il consenso informato. Se il partner non affetto desidera partecipare al sottostudio, il consenso informato scritto deve essere ottenuto dal partner non affetto prima dell'arruolamento sia del paziente GBM che del partner non affetto.

Dopo la registrazione, eventuali ulteriori valutazioni di laboratorio e/o l'inizio del trattamento che potrebbero alterare la tolleranza alla combinazione prescritta di lomustina, bevacizumab e sBE possono essere utilizzati per rivalutare l'idoneità.

Criteri di inclusione - Solo partecipanti al sottostudio (coorte 2).

Tutti i partecipanti al sottostudio devono soddisfare i seguenti criteri per l'esame di screening per poter partecipare allo studio:

• In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Essere il partner/coniuge di un paziente con rGBM e convivere e condividere il letto con detto paziente con rGBM.
• Accettare di consentire al team di ricerca di assemblare il dispositivo sBE nelle proprie case e condurre visite di persona o videoconferenze per il supporto tecnico.
• Accettare ed essere in grado di aderire all'utilizzo quotidiano del dispositivo sBE per almeno 8 ore, aderire alle visite programmate e accettare di registrare il numero di ore utilizzando il dispositivo sBE in modo accurato e coerente in un diario giornaliero.
• Accettare di ottenere una raccolta di sangue/plasma per scopi di studio di ricerca traslazionale durante le visite programmate in cui vengono delineate le raccolte di sangue.
• Accetta di accompagnare il proprio partner con rGBM a tutte le visite cliniche in cui vengono condotte valutazioni di fattibilità e sicurezza del dispositivo sBE.
• 18 anni di età o più il giorno della firma del documento di consenso informato.
• Sano come determinato dalla valutazione di screening e dal giudizio del ricercatore principale.
• In grado di utilizzare fisicamente il dispositivo sBE secondo il manuale di istruzioni fornito (vedere Appendice I).
• Disposti a terminare il trattamento con il dispositivo sBE quando il loro partner con rGBM termina il trattamento con il dispositivo sBE.
• Disponibilità a consentire al gruppo di studio di smontare e recuperare i componenti di generazione statica magnetica ed elettrica del dispositivo sBE al termine dello studio.
• Il WOCBP deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo medico durante il periodo di 2 mesi di utilizzo del dispositivo sBE e 6 mesi dopo il trattamento con il dispositivo sBE. I WOCBP includono qualsiasi donna che non sia in postmenopausa o che non sia stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica riuscita (legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale o isterectomia). Le donne non devono allattare. In generale, i metodi appropriati per prevenire la gravidanza dovrebbero essere discussi e concordati tra lo sperimentatore e il partecipante allo studio.

• Metodi contraccettivi accettabili possono includere contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (impianti, un dispositivo intrauterino [IUD] o metodo di barriera. Se i preservativi sono usati come metodo di barriera, dovrebbe essere aggiunto un agente spermicida come protezione a doppia barriera.

  • La post-menopausa e non potenzialmente fertile è definita come 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) o 6 mesi di amenorrea spontanea con livelli plasmatici di FSH > 40 mIU/mL ed estradiolo < 20 pg/mL.
  • La WOCBP deve avere un test di gravidanza su plasma o urina negativo entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento con il dispositivo sBE.
• Gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo affidabile di controllo delle nascite e di non donare sperma durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo il trattamento con il dispositivo sBE.

Criteri di esclusione

• Storia clinicamente rilevante o presenza attuale di gravi comorbilità come determinato dal ricercatore principale, incluse ma non limitate a malattie cardiovascolari, neurologiche, respiratorie, renali, epatiche, gastrointestinali, ematologiche, linfatiche o psichiatriche.
• Precedenti tumori maligni, a meno che il partecipante non sia stato trattato con intento curativo >2 anni prima della registrazione o determinato a basso rischio di recidiva dallo sperimentatore primario, ad eccezione del carcinoma basocellulare ben controllato o del carcinoma squamoso della pelle o del cancro cervicale in sito.
• Dispositivi medici elettronici impiantati inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, defibrillatori cardiaci impiantati, pacemaker, stimolatori cerebrali profondi
• Trattamento attuale o recente (entro 4 settimane prima dell'inizio dell'uso del dispositivo sBE) con qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale.
• Storia di convulsioni o uso attuale di farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED).
• Eventuali compromissioni della funzione cardiaca entro 6 mesi dall'inizio dello studio o patologie cardiache clinicamente significative incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, IM, angina grave/instabile, aritmie cardiache gravi che richiedono farmaci o dispositivi impiantati (ad es. pacemaker o ICD), blocco cardiaco di secondo/terzo grado, storia di o pericardite in corso, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association), cardiomiopatia, sindrome congenita del QT lungo, bypass coronarico, aneurismi aortici che richiedono un intervento chirurgico o trombosi arteriose periferiche, storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva, ipertensione non controllata (definita da pressione sistolica > 150 mmHg e pressione diastolica > 100 mmHg).
• Presenza di un'infezione attiva o in corso o di una grave condizione medica di base inclusa ma non limitata a malattia epatica cronica, malattia renale cronica, malattia polmonare cronica, pancreatite o qualsiasi altra malattia clinicamente rilevante che secondo l'opinione dello sperimentatore interferirebbe con lo studio.
• Malattia psicosociale o situazioni che potrebbero interferire con la conformità dei partecipanti ai requisiti dello studio.
• Qualsiasi intervento di chirurgia sistemica maggiore ≤2 settimane prima dell'inizio dello studio.
• Incinta o allattamento.