Implementace preexpoziční profylaxe injekčního kabotegraviru (ImPrepCab)

Preexpoziční profylaxe HIV v Latinské Americe: Výsledky randomizovaných klinických studií a observačních studií prokázaly, že perorální preexpoziční profylaxe na bázi tenofovir-disoproxyl-fumarátu (PrEP) chrání před získáním HIV. Bylo potvrzeno, že tato ochrana je účinná a bezpečná u všech typů expozice, pohlaví a genderových identit a dávkovacích režimů. PrEP je nyní doporučován jako součást standardního preventivního režimu Světovou zdravotnickou organizací (WHO) pro jedince se značným rizikem infekce HIV. Zvýšení dostupnosti PreEP je prioritou v Latinské Americe, kde několik zemí zaznamenalo rostoucí výskyt infekce HIV, zejména mezi muži, kteří mají sex s muži (MSM).

V roce 2020 žilo v Brazílii odhadem 930 000 lidí s HIV (PLWH). Nedávné studie odhadují, že prevalence HIV mezi brazilskými MSM dosahuje přibližně 23 % a míra mezi transgender ženami (TGW) přesahuje v některých městech 30 %. Mladí MSM patří mezi několik málo populací s rostoucím počtem nových infekcí HIV v Brazílii, kde se výskyt HIV v celkové populaci stabilizoval. PrEP v Brazílii je volně dostupný prostřednictvím národního systému veřejného zdraví. V květnu 2022 existovalo ve všech brazilských státech 424 zdravotnických středisek, která poskytovala PrEP přibližně 343 000 jednotlivcům. Ačkoli více než 80 % současných uživatelů PrEP v Brazílii jsou MSM, využití PrEP zůstává výrazně pod odhadem z roku 2018, kdy bylo 66 120 brazilských MSM ve věku 15–64 let, kteří měli nárok a byli ochotni používat PrEP. Toto číslo bude pravděpodobně ještě vyšší s odhady populace v roce 2021. Mezi více než 57 000 jednotlivci, kteří zahájili PrEP v Brazílii, přibližně 43 % přestalo používat. Vysazení PrEP bylo běžné u MSM (~40 %) a TGW (přes 50 %).

Orální PrEP na bázi tenofoviru byl účinný při dramatickém snížení výskytu HIV na úrovni populace v mnoha okresech, včetně Londýna, San Francisca, Nového Jižního Walesu a na venkově v Keni a Ugandu. Navzdory těmto úspěchům PrEP nesnížil výskyt HIV stejně, zejména mezi nejrizikovějšími populacemi (ženy, mládež, rasové a etnické menšiny MSM a TGW), kvůli problémům s dodržováním uživatelů. PrEP Brasil, brazilská denní orální demonstrační studie PrEP, zjistila, že 74 % celkových účastníků mělo ochranné hladiny drog. Nicméně mladí účastníci a TGW měli během studie klesající míru koncentrací ochranného léku. Kromě toho data ze studie ImPrEP, největší demonstrační studie PrEP v Latinské Americe s cílem vyhodnotit proveditelnost implementace PrEP ve stejný den u žen s MSM a transgender žen v kontextu systémů veřejného zdraví Brazílie, Mexika a Peru , identifikovali nižší adherenci k PrEP u transgender žen a jedinců mladších 24 let.

K realizaci výhod PrEP musí jednotlivci jak zahájit PrEP, tak zůstat na PrEP během rizikových období. V mnoha studiích důvody pro zastavení nebo nikdy nezahájení PrEP zahrnují kromě problémů s přístupem k medikaci také nízké riziko, které si člověk sám uvědomuje, obavy z vedlejších účinků léků nebo touhu neužívat denní pilulku, stigma nebo konkurenční životní události. Dlouhodobě působící látky PrEP mají potenciál řešit některé z těchto problémů tím, že poskytují konzistentní ochranu prostřednictvím občasného, ​​diskrétního podávání, aniž by se spoléhali na dodržování denního orálního režimu a na potřebu prozrazení sexuálním partnerům a známým.

Dlouhodobě působící kabotegravir pro prevenci: Dlouhodobě působící injekční kabotegravir (CAB-LA) je nový inhibitor integrázy řetězcového přenosu (INSTI). Dvě velké randomizované kontrolované studie (RCT), známé jako HIV Prevention Trials Network (HPTN) Study 083 a HPTN Study 084, prokázaly účinnost injekčního kabotegraviru ve srovnání s perorálním tenofovir-disoproxil-fumarát/emtricitabinem (TDF/FTC) PrEP.

HPTN 083 byla dvojitě zaslepená dvojitě fiktivní RCT, která hodnotila účinnost dávkování kabotegraviru každých 8 týdnů pro PrEP ve srovnání s perorálním TDF/FTC PrEP u cisgender mužů a TGW na 43 místech ve Spojených státech, Latinské Americe, Asii. , a Afrika pomocí designu studie non-inferiority. Celkově bylo 4 566 účastníkům, z nichž 12,5 % bylo TGW, přiřazeno 1:1 injekčnímu kabotegraviru podávanému každých 8 týdnů nebo denně perorálně TDF/FTC PrEP a byli sledováni po dobu 153 týdnů během zaslepené fáze studie. Zaslepená část studie byla kvůli účinnosti brzy zastavena, přičemž injekčně podávaný kabotegravir prokázal statistickou převahu nad TDF/FTC s poměrem rizik (HR) 0,34 pro výskyt HIV ve srovnání s TDF/FTC [95% interval spolehlivosti (CI) = 0,18 -0,62]. Důkazy infekce HIV po registraci byly identifikovány u 51 účastníků, přičemž pouze 12 případů se vyskytlo ve skupině s kabotegravirem. Při zkoumání podskupin byla zachována velikost a směr účinnosti kabotegraviru mezi populacemi, které historicky zažívaly větší problémy s adherencí k TDF/FTC PrEP, včetně mezi mládeží, TGW a černými účastníky v USA.

Aktualizované výsledky včetně incidentních infekcí HIV za nezaslepené období roku 1 ukazují 11 nových incidentů HIV v rameni CAB a 31 v rameni TDF/FTC, udržují HR 0,34, přičemž míry incidence v obou ramenech ukazují více než 1,5krát vyšší v nezaslepeném období ve srovnání se zaslepeným obdobím, přičemž nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy. Adherence PrEP v obou ramenech postupem času klesala. V rameni TDF/FTC se adherence snížila ze 73 % v zaslepeném období na 59 % v nezaslepeném období 1. roku. V rameni CAB se "pokrytí" injekcí snížilo z 91,5 % během zaslepeného období studie na 79,9 % během nezaslepeného období 1. roku.

Důležitou charakteristikou režimů PrEP založených na ARV je, jak dlouho lék přetrvává po konečném podání (tj. fáze ocasu léku). Původně se předpokládalo, že farmakokinetický konec může vytvořit období zranitelnosti u osob, které získají infekci HIV, což umožní vznik kmenů odolných vůči lékům (33,34). Na základě současných údajů se však zdá velmi nepravděpodobné, že by se jednalo o období zranitelnosti, protože během období farmakologického ocasu ve studii HTPN 083 nedošlo k žádným incidentním infekcím.

V HPTN 083 byly pozorovány vzácné průlomové infekce, ale detekce infekce HIV u účastníků, kteří dostali CAB PrEP, byla často zpožděna pomocí standardních algoritmů testování HIV. Mutace spojené s rezistencí (RAM) inhibitoru přenosu integrázy řetězce (INSTI) byly detekovány u 5 účastníků exponovaných CAB s infekcí HIV (test GenoSure PRIME, virová zátěž [VL] ≥500 c/ml); 2 další účastníci neměli výsledky genotypizace, protože všechny VL byly <500 c/ml. U všech 7 účastníků byla detekce infekce v místech studie pomocí rychlých testů a testů na antigen/protilátky zpožděna (medián 60 dnů; rozmezí 35–117) a všech 7 účastníků dostalo injekce CAB-LA poté, co došlo k infekci HIV. Použití jednogenomového sekvenování (SGS) INSTI genotypizačního testu detekovalo INSTI RAM u 6/7 účastníků. Použití testu RNA s limitem detekce (LOD) 30 kopií/ml detekovalo infekci před detekcí velké INSTI RAM (4 případy) nebo před akumulací dalších velkých INSTI RAM (2 případy). V posledním případě to nebylo možné posoudit, protože SGS nebyla úspěšná před první pozitivní návštěvou na místě. V souladu s nově vydanými směrnicemi CDC by dřívější detekce infekce HIV pomocí testu HIV RNA v nastavení CAB-LA PrEP umožnila dřívější zahájení antiretrovirové terapie (ART), což může snížit riziko rezistence INSTI. Dopad různých strategií testování HIV na rezistenci INSTI v reálném světě je nejasný, takže implementace vědeckých projektů je kritická.

Pomocí podobného designu studie nadřazenosti HPTN 084 zaregistrovala HIV negativní cisgender ženy s rizikem infekce HIV na 20 místech v 7 zemích subsaharské Afriky včetně Jižní Afriky, Botswany, Eswatini, Zimbabwe, Malawi, Keni a Ugandy. Celkově bylo zapsáno 3 223 cisgender žen, přičemž 57 % účastnic bylo ve věku 18-25 let. Během 3892 osoboroků sledování bylo pozorováno 40 potvrzených infekcí HIV. Celková incidence HIV mezi všemi účastníky studie byla 1 %, což naznačuje, že oba produkty byly vysoce účinné v prevenci HIV v této populaci. V rameni CAB byly detekovány čtyři infekce, což odpovídá incidenci 0,2 %, a 36 infekcí bylo detekováno u účastníků zařazených do TDF/FTC, což odpovídá incidenci 1,85 %. V předem specifikovaných podskupinových analýzách zkoumajících účinky podle věku, BMI a užívání antikoncepce nebyly pozorovány žádné rozdíly v účincích léčby.

Údaje z 083 a 084 podpořily 20. prosince 2021 regulační schválení CAB-LA pro prevenci HIV ze strany amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv. Následně bylo v mnoha zemích, včetně Brazílie, požadováno národní schválení pro CAB-LA PrEP.

Studie ImPrEP: ImPrEP je projekt implementace PrEP pro více zemí financovaný UNITAID. Jde o spolupráci mezi Nadací Oswalda Cruze (Fiocruz) a ministerstvy zdravotnictví z Brazílie, Peru a Mexika. Jednou ze složek ImPrEP byla vícemístná prospektivní, otevřená demonstrační studie k posouzení absorpce, přijatelnosti a proveditelnosti denního TDF/FTC orálního PrEP ve stejný den u MSM a TGW se značným rizikem získání HIV. Studii provedlo celkem 28 míst, 14 míst v Brazílii, 4 v Mexiku a 10 v Peru. Celkově bylo zapsáno celkem 9 509 účastníků, z nichž 26 % byli mladí (18–24 let), 73 % byli nebílí a více než 640 (5,6 %) účastníků byli TGW. Celkově mělo 68 % účastníků dlouhodobé angažmá; avšak u mladších, méně vzdělaných účastníků, TGW a sexuálních pracovnic byla významně nižší pravděpodobnost dosažení dlouhodobé angažovanosti.

Ačkoli byl výskyt HIV během studie relativně nízký (0,82/100 osoboroků), byl vyšší u nebělošských, mladších (18-24 let) a účastníků TGW. Tyto nepoměrně horší výsledky zdůrazňují, že látky PrEP, které nevyžadují denní nebo plánované orální dávkování, by mohly zvýšit účinné používání PrEP u těchto nejzranitelnějších skupin populace. Je uklidňující, že injekční kabotegravir v klinických studiích prokázal srovnatelnou účinnost u mládeže, černého MSM a TGW. Výhody v obcházení každodenního chování při adherenci však nemusí být realizovány, pokud jednotlivci nemají přístup k injekčnímu PrEP nebo se nevracejí pro opakované injekce. Další data z poskytování injekčních služeb PrEP v reálném prostředí budou zapotřebí k podpoře rozhodnutí o zavedení a národních programových rozhodnutích zahrnout CAB LA PrEP jako součást služeb prevence.

Prevence HIV zaměřená na člověka: Jádrem prevence HIV zaměřené na člověka je uznání, že lidé se mohou nejlépe rozhodnout, které metody prevence jsou pro ně ty správné, a že jejich preference se mohou v průběhu života měnit. Péče zaměřená na člověka klade důraz na naplňování sexuálních preferencí, potřeb a cílů jednotlivce pomocí poradenských přístupů zaměřených na člověka, jako je sdílené rozhodování. Při poradenské návštěvě využívající sdílené rozhodování je jedinec uznán jako odborník na své prožité zkušenosti, životní situace, potřeby a preference v oblasti prevence a péče o sexuální zdraví. Závěr takového poradenského rozhovoru může zahrnovat pacienty, kteří se rozhodnou nepoužívat metodu prevence nebo vysadit účinnější metodu pro méně účinnou metodu (nebo žádnou metodu). Ústředním bodem přístupu k prevenci HIV zaměřeného na lidi je efektivní sdělování informací o výhodách a nevýhodách dostupných metod ao vlastnostech produktů, aby se usnadnilo informované rozhodování. Přístup zaměřený na lidi také podporuje adherenci, jakmile byla zvolena metoda prevence HIV, způsobem, který uživatel metody bude vnímat jako podpůrný a užitečný.

Pro přípravu na rozšíření CAB-LA PrEP je zapotřebí implementační výzkum: Nyní, když byla účinnost CAB-LA PrEP prokázána ve velkých klinických studiích, musí implementační studie prozkoumat, jak nejlépe integrovat jeho poskytování do stávajících služeb PrEP v „reálném nastavení světa. Implementační studie poskytují zásadní informace o tom, jak lze optimalizovat intervence, které se v podmínkách randomizovaných klinických studií prokázaly jako účinné, pro poskytování v rámci rutinních služeb. Implementační výzkum poskytuje příležitost identifikovat překážky implementace a maximalizovat proveditelnost a přijatelnost poskytování intervencí i účinnost intervence.

Vyšetřovatelé navrhují výzkumnou studii účinnosti implementace CAB-LA (hybridní typ 2), která využívá dopad současného projektu ImPrEP v Brazílii k vytvoření kritických důkazů o proveditelnosti, přijatelnosti a účinnosti začlenění CAB-LA PrEP do stávajících služeb. pro ústní PrEP. Tento implementační projekt je plně založen na principech péče zaměřené na člověka se zaměřením na respektování preferencí a vyjádřených potřeb účastníka. Výsledky studie budou informovat o doporučeních globálních směrnic, rozvoji regionální a národní politiky a pokynech pro implementaci programu pro Brazílii a další země s nízkými a středními příjmy (LMIC).

V oblasti antikoncepce se díky zvýšené dostupnosti metod a informovanému rozhodování o volbě metody zlepšil příjem a perzistence používaných antikoncepčních metod. Je pravděpodobné, že rozšíření metod prevence HIV podobně zlepší příjem a perzistenci. Informované rozhodování však vyžaduje, aby uživatel porozuměl tomu, jak musí být metody používány, potenciálním vedlejším účinkům a účinnosti. Přestože poradenství zdravotníků hraje zásadní roli při poskytování informací pacientům o různých metodách, mobilní zdraví (mHealth) má velký potenciál poskytnout cennou dodatečnou vzdělávací podporu. Ukázalo se například, že nástroje na podporu rozhodování jsou přijatelné i účinné při rozhodování žen o antikoncepci. Výzkumníci vyvinou a otestují podobný nástroj pro vzdělávání a podporu rozhodování v oblasti mHealth pro použití v MSM, nebinárních a transgender populacích.

Dodržování schématu injekcí CAB LA (po 1 měsíci pro druhou dávku a poté každé 2 měsíce) bude zásadní pro prevenci získání HIV. Ačkoli výsledky HPTN 083 a 084 prokázaly, že celkově účastníci lépe dodržovali návštěvy kliniky pro jejich CAB LA injekce než pro každodenní perorální PrEP, je pro některé uživatele potřeba další podpora pro udržení dodržování CAB LA injekcí na klinikách. V randomizované kontrolované studii podpora založená na interaktivních krátkých zprávách (SMS) zlepšila denní orální perzistenci PrEP (80 % vs. 57 % ve 36. týdnu, p<0,01) ve srovnání se standardní péčí u různých mladých MSM s rizikem HIV. akvizice v USA. V současné studii budou vyšetřovatelé testovat dopad připomenutí schůzek WhatsApp na dodržování účastníků a pokračování CAB-LA PrEP.

A konečně, tato implementační výzkumná studie bude zahrnovat průzkum nejlepší, přijatelné strategie a algoritmu testování HIV pro použití s ​​CAB LA PrEP. Klíčovou výzvou při implementaci injekčního kabotegraviru jako PrEP je jeho dopad na diagnostiku průlomových infekcí HIV. Detekce infekce HIV v místech studie byla u účastníků HPTN 083 i 084 zpožděna, což ilustruje výzvu použití konvenčních testovacích přístupů ke screeningu infekce HIV ve studiích s použitím silných, dlouhodobě působících látek PrEP. U CAB-LA může výsledek opožděné diagnózy přispět k rozvoji mutací souvisejících s rezistencí, u kterých by se dalo očekávat, že způsobí sníženou citlivost na inhibitory integrázy. Použití testu HIV RNA pro screening by mohlo tyto infekce detekovat dříve, což by podnítilo dřívější zahájení ART a zabránilo vzniku rezistence vůči HIV. Nicméně testování virové zátěže (VL) je drahé a mohlo by způsobit, že implementace PrEP na bázi kabotegraviru zůstane v zemích s nízkými příjmy omezená, pokud by tyto požadavky na testování přijaly regulační agentury a panely pokynů. Včasná detekce infekce HIV a rychlé zahájení ART by mohly zlepšit klinické výsledky u osob, které se nakazí navzdory profylaxi CAB-LA. Kromě rychlých testů na HIV bude tato studie zahrnovat použití testování VL v místě péče s GeneXpert pro VL k identifikaci infekce HIV, kterou nelze detekovat rychlými testy HIV při registraci. Použití této technologie umožní účastníkům získat výsledky VL a v případě negativního výsledku obdržet injekci CAB LA tentýž den. Možností může být použití non-INSTI ART k léčbě lidí, kteří získají HIV během užívání injekčního CAB.