Wdrożenie profilaktyki przedekspozycyjnej kabotegrawiru do wstrzykiwań (ImPrepCab)

Profilaktyka przedekspozycyjna HIV w Ameryce Łacińskiej: Wyniki randomizowanych badań klinicznych i badań obserwacyjnych dowiodły, że doustna profilaktyka przedekspozycyjna oparta na fumaranie dizoproksylu tenofowiru (PrEP) chroni przed zakażeniem HIV. Potwierdzono, że ta ochrona jest zarówno skuteczna, jak i bezpieczna we wszystkich rodzajach ekspozycji, płciach i tożsamościach płciowych oraz schematach dawkowania. PrEP jest obecnie zalecany przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) jako część standardowego schematu profilaktyki dla osób ze znacznym ryzykiem zakażenia wirusem HIV. Zwiększenie dostępu do PrEP jest priorytetem w Ameryce Łacińskiej, gdzie kilka krajów odnotowało rosnącą częstość zakażeń wirusem HIV, szczególnie wśród mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami (MSM).

Szacuje się, że w 2020 roku w Brazylii żyło z HIV (PLWH) około 930 000 osób. Ostatnie badania szacują, że rozpowszechnienie HIV wśród brazylijskich MSM sięga około 23%, a wśród kobiet transpłciowych (TGW) przekracza 30% w niektórych miastach. Młode MSM należą do nielicznych populacji o rosnącej liczbie nowych zakażeń wirusem HIV w Brazylii, gdzie zapadalność na HIV ustabilizowała się w całej populacji. PrEP w Brazylii jest bezpłatnie dostępny w krajowym systemie zdrowia publicznego. Według stanu na maj 2022 r. we wszystkich stanach Brazylii istniały 424 ośrodki opieki zdrowotnej zapewniające PrEP około 343 000 osób. Chociaż ponad 80% obecnych użytkowników PrEP w Brazylii to MSM, wykorzystanie PrEP pozostaje znacznie poniżej szacunków z 2018 r., które wynosiły 66 120 brazylijskich MSM w wieku 15-64 lat, którzy byli uprawnieni i chętni do korzystania z PrEP. Liczba ta prawdopodobnie będzie jeszcze wyższa przy szacunkach populacji na 2021 rok. Spośród ponad 57 000 osób, które zainicjowały PrEP w Brazylii, około 43% zaprzestało jego stosowania. Odstawienie PrEP było powszechne wśród MSM (~40%) i TGW (ponad 50%).

Doustny PrEP oparty na tenofowirze okazał się skuteczny w radykalnym zmniejszeniu częstości występowania wirusa HIV na poziomie populacji w wielu dystryktach, w tym w Londynie, San Francisco, Nowej Południowej Walii oraz na obszarach wiejskich w Kenii i Ugandzie. Pomimo tych sukcesów, PrEP nie zmniejszył jednakowo zachorowalności na HIV, szczególnie wśród najbardziej zagrożonych populacji (kobiety, młodzież, MSM z mniejszości rasowych i etnicznych oraz TGW), ze względu na wyzwania związane z przestrzeganiem zaleceń przez użytkowników. PrEP Brasil, brazylijskie codzienne badanie demonstracyjne PrEP doustnie, wykazało, że 74% wszystkich uczestników miało ochronny poziom leków. Niemniej jednak młodzi uczestnicy i TGW wykazywali malejące wskaźniki ochronnych stężeń leku w całym badaniu. Ponadto dane z badania ImPrEP, największego badania demonstracyjnego PrEP w Ameryce Łacińskiej, którego celem była ocena wykonalności wdrożenia PrEP tego samego dnia u kobiet MSM i kobiet transpłciowych w kontekście publicznych systemów opieki zdrowotnej Brazylii, Meksyku i Peru , zidentyfikowali niższe przestrzeganie PrEP wśród kobiet transpłciowych i osób w wieku poniżej 24 lat.

Aby odnieść korzyści z PrEP, osoby muszą zarówno zainicjować PrEP, jak i pozostać na PrEP w okresach ryzyka. W wielu badaniach powody zaprzestania lub nigdy nie rozpoczynania PrEP obejmują, oprócz wyzwań związanych z dostępem do leku, niskie samoocenę ryzyka, obawy dotyczące skutków ubocznych leków lub chęć nieprzyjmowania codziennej pigułki, piętno lub konkurencyjne wydarzenia życiowe. Długo działające środki PrEP mogą potencjalnie rozwiązać niektóre z tych problemów, zapewniając spójną ochronę poprzez rzadkie, dyskretne podawanie, unikając polegania na przestrzeganiu codziennego schematu doustnego i konieczności ujawniania partnerów seksualnych i znajomych.

Długo działający kabotegrawir w profilaktyce: Długo działający kabotegrawir do wstrzykiwań (CAB-LA) jest nowym inhibitorem transferu nici integrazy (INSTI). Dwa duże badania z randomizacją i grupą kontrolną (RCT), znane jako badanie 083 sieci badań zapobiegania HIV (HPTN) i badanie 084 HPTN, wykazały skuteczność kabotegrawiru we wstrzyknięciach w porównaniu z doustnym preparatem PrEP z fumaranem dizoproksylu tenofowiru/emtrycytabiną (TDF/FTC).

HPTN 083 było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym RCT, w którym oceniano skuteczność dawkowania kabotegrawiru co 8 tygodni w przypadku PrEP w porównaniu z doustnym TDF/FTC PrEP wśród mężczyzn cispłciowych i TGW w 43 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych, Ameryce Łacińskiej, Azji i Afryce przy użyciu projektu badania równoważności. Ogółem 4566 uczestników, z których 12,5% stanowili TGW, zostało przydzielonych w stosunku 1:1 do kabotegrawiru podawanego we wstrzyknięciach co 8 tygodni lub codziennie doustnie TDF/FTC PrEP i obserwowano przez 153 tygodnie podczas fazy badania z ślepą próbą. Zaślepiona część badania została wcześnie przerwana ze względu na skuteczność, przy czym kabotegrawir do wstrzykiwań wykazał statystyczną przewagę nad TDF/FTC ze współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,34 dla zachorowań na HIV w porównaniu z TDF/FTC [95% przedział ufności (CI)=0,18 -0,62]. Dowody zakażenia wirusem HIV po rejestracji zidentyfikowano u 51 uczestników, przy czym tylko 12 przypadków wystąpiło w grupie kabotegrawiru. Podczas badania podgrup wielkość i kierunek skuteczności kabotegrawiru zostały zachowane wśród populacji, które w przeszłości doświadczały większych wyzwań związanych z przestrzeganiem TDF/FTC PrEP, w tym wśród młodzieży, uczestników TGW i osób rasy czarnej w USA.

Zaktualizowane wyniki, w tym przypadki zakażeń wirusem HIV za rok 1 bez zaślepienia, pokazują 11 nowych przypadków zakażeń wirusem HIV w grupie CAB i 31 w grupie TDF/FTC, utrzymując HR na poziomie 0,34, ze wskaźnikami zachorowalności w obu grupach wykazującymi ponad 1,5 raza wyższy w okresie niezaślepionym w porównaniu z okresem zaślepionym, bez zidentyfikowania nowych problemów związanych z bezpieczeństwem. Z czasem przestrzeganie PrEP spadło w obu ramionach. W grupie TDF/FTC przestrzeganie zaleceń zmniejszyło się z 73% w okresie z zaślepieniem do 59% w okresie bez zaślepienia w 1. roku. W grupie CAB „pokrycie” iniekcji spadło z 91,5% w okresie badania z zaślepieniem do 79,9% w okresie bez zaślepienia w 1. roku.

Ważną cechą schematów PrEP opartych na ARV jest to, jak długo lek utrzymuje się po ostatnim podaniu (tj. fazie końcowej leku). Początkowo sądzono, że ogon farmakokinetyczny może stworzyć okres wrażliwości u osób zakażonych wirusem HIV, umożliwiając pojawienie się szczepów lekoopornych (33,34). Jednak w oparciu o aktualne dane wydaje się bardzo mało prawdopodobne, aby był to okres podatności na zagrożenia, ponieważ podczas farmakologicznego okresu ogona w badaniu HTPN 083 nie doszło do żadnych incydentów infekcji.

Rzadkie przełomowe infekcje obserwowano w HPTN 083, ale wykrycie zakażenia HIV u uczestników, którzy otrzymali CAB PrEP, było często opóźnione przy użyciu standardowych algorytmów testowania na obecność wirusa HIV. Mutacje (RAM) związane z opornością na inhibitor transferu nici integrazy (INSTI) wykryto u 5 uczestników narażonych na CAB z zakażeniem wirusem HIV (test GenoSure PRIME, miano wirusa [VL] ≥500 c/ml); Dwóch innych uczestników nie miało wyników genotypowania, ponieważ wszystkie VL były <500 c/ml. U wszystkich 7 uczestników wykrycie zakażenia w ośrodkach badawczych za pomocą szybkich testów i testów antygen/przeciwciało było opóźnione (mediana 60 dni; zakres 35-117), a wszyscy 7 uczestników otrzymali zastrzyki CAB-LA po wystąpieniu zakażenia wirusem HIV. Zastosowanie testu genotypowania INSTI do sekwencjonowania pojedynczego genomu (SGS) wykryło INSTI RAM u 6/7 uczestników. Zastosowanie testu RNA z limitem wykrywalności (LOD) 30 kopii/ml wykryło infekcję przed wykryciem głównej pamięci RAM INSTI (4 przypadki) lub przed nagromadzeniem dodatkowych głównych pamięci RAM INSTI (2 przypadki). W ostatnim przypadku nie można było tego ocenić, ponieważ firma SGS nie odniosła sukcesu przed pierwszą pozytywną wizytą na miejscu. Zgodnie z nowo opublikowanymi wytycznymi CDC, wcześniejsze wykrycie zakażenia HIV za pomocą testu HIV RNA w warunkach CAB-LA PrEP pozwoliłoby na wcześniejsze rozpoczęcie terapii antyretrowirusowej (ART), co może zmniejszyć ryzyko oporności na INSTI. Wpływ różnych strategii testowania na obecność wirusa HIV na oporność na INSTI w rzeczywistych warunkach jest niejasny, co sprawia, że ​​projekty naukowe wdrożeniowe mają krytyczne znaczenie.

Korzystając z podobnego projektu badania wyższości, HPTN 084 włączyło kobiety cispłciowe z ujemnym wynikiem testu na obecność wirusa HIV, zagrożone zakażeniem wirusem HIV, w 20 ośrodkach w 7 krajach Afryki Subsaharyjskiej, w tym w RPA, Botswanie, Eswatini, Zimbabwe, Malawi, Kenii i Ugandzie. Ogółem w badaniu wzięło udział 3223 kobiet cispłciowych, w tym 57% uczestniczek w wieku 18-25 lat. W ciągu 3892 osobolat obserwacji zaobserwowano 40 potwierdzonych zakażeń wirusem HIV. Ogólna częstość występowania wirusa HIV wśród wszystkich uczestników badania wyniosła 1%, co sugeruje, że oba produkty były wysoce skuteczne w zapobieganiu zakażeniu wirusem HIV w tej populacji. W ramieniu CAB wykryto cztery infekcje, co odpowiada częstości występowania 0,2%, a 36 infekcji wykryto u uczestników przypisanych do grupy TDF/FTC, co odpowiada częstości występowania 1,85%. Nie zaobserwowano różnic w efektach leczenia we wcześniej określonych analizach podgrup badających efekty według wieku, BMI i stosowania antykoncepcji.

Dane z 083 i 084 potwierdziły zatwierdzenie CAB-LA przez Agencję ds. Żywności i Leków w dniu 20 grudnia 2021 r. Następnie w wielu krajach, w tym w Brazylii, starano się o krajowe zezwolenie regulacyjne dla CAB-LA PrEP.

Badanie ImPrEP: ImPrEP to finansowany przez UNITAID, wielonarodowy projekt wdrażania PrEP. Jest to efekt współpracy między Fundacją Oswaldo Cruz (Fiocruz) a Ministerstwami Zdrowia Brazylii, Peru i Meksyku. Jednym z komponentów ImPrEP było prospektywne, otwarte badanie demonstracyjne w wielu ośrodkach, mające na celu ocenę wychwytu, akceptowalności i wykonalności codziennego, doustnego PrEP TDF/FTC wśród MSM i TGW ze znacznym ryzykiem zakażenia wirusem HIV. W sumie 28 ośrodków przeprowadziło badanie, 14 ośrodków w Brazylii, 4 w Meksyku i 10 w Peru. Ogółem zarejestrowano łącznie 9 509 uczestników, z czego 26% było młodych (18-24 lat), 73% było rasy innej niż biała, a ponad 640 (5,6%) uczestników było TGW. Ogólnie rzecz biorąc, 68% uczestników miało długoterminowe zaangażowanie; jednak młodsi, mniej wykształceni uczestnicy, TGW i prostytutki mieli znacznie mniejsze szanse na długoterminowe zaangażowanie.

Chociaż zapadalność na HIV podczas badania była stosunkowo niska (0,82/100 osobolat), była wyższa wśród osób rasy innej niż biała, młodszych (18-24 lat) i uczestników TGW. Te nieproporcjonalnie gorsze wyniki podkreślają, że środki PrEP, które nie wymagają codziennego lub planowanego dawkowania doustnego, mogą zwiększyć skuteczność stosowania PrEP wśród tych najbardziej wrażliwych populacji. Pocieszające jest to, że kabotegrawir do wstrzykiwania wykazał porównywalną skuteczność wśród młodzieży, Black MSM i TGW w badaniach klinicznych. Jednak korzyści wynikające z omijania codziennych zachowań związanych z przestrzeganiem zaleceń mogą nie zostać zrealizowane, jeśli osoby nie mają dostępu do PrEP do wstrzykiwań lub nie wracają na powtórne wstrzyknięcia. Dodatkowe dane z dostarczania usług PrEP w formie iniekcji w rzeczywistych warunkach będą potrzebne do wspierania wdrażania i krajowych decyzji programowych dotyczących włączenia CAB LA PrEP jako części usług profilaktycznych.

Profilaktyka HIV skoncentrowana na osobie: Istotą profilaktyki HIV skoncentrowanej na osobie jest uznanie, że ludzie są najlepiej przygotowani do decydowania, które metody zapobiegania są dla nich odpowiednie, oraz że ich preferencje mogą zmieniać się w trakcie ich życia. Opieka skoncentrowana na osobie kładzie nacisk na spełnianie indywidualnych preferencji seksualnych, potrzeb i celów, przy użyciu podejść doradczych skoncentrowanych na osobie, takich jak wspólne podejmowanie decyzji. Podczas wizyty doradczej, w której wykorzystuje się wspólne podejmowanie decyzji, osoba jest uznawana za eksperta w zakresie swoich życiowych doświadczeń, sytuacji życiowych, potrzeb i preferencji w zakresie profilaktyki i opieki nad zdrowiem seksualnym. Konsekwencją takiej rozmowy doradczej może być decyzja pacjenta o niestosowaniu metody profilaktycznej lub przerwanie bardziej skutecznej metody na rzecz mniej skutecznej (lub brak metody). Centralnym elementem skoncentrowanego na ludziach podejścia do profilaktyki HIV jest skuteczne przekazywanie informacji o zaletach i wadach dostępnych metod oraz o cechach produktów, aby ułatwić podejmowanie świadomych decyzji. Podejście skoncentrowane na człowieku wspiera również przestrzeganie zaleceń po wybraniu metody zapobiegania zakażeniu wirusem HIV w sposób, który będzie odbierany jako wspierający i użyteczny przez użytkownika metody.

Potrzebne są badania wdrożeniowe, aby przygotować się do zwiększenia skali CAB-LA PrEP: Teraz, gdy skuteczność CAB-LA PrEP została udowodniona w dużych badaniach klinicznych, badania wdrożeniowe muszą zbadać, jak najlepiej zintegrować jego dostarczanie z istniejącymi usługami PrEP w „rzeczywistych światowe ustawienia. Badania wdrożeniowe dostarczają kluczowych informacji o tym, w jaki sposób interwencje, których skuteczność została udowodniona w warunkach randomizowanych badań klinicznych, mogą zostać zoptymalizowane pod kątem realizacji w ramach rutynowych usług. Badania wdrożeniowe dają możliwość zidentyfikowania barier wdrożeniowych oraz maksymalizacji wykonalności i akceptowalności realizacji interwencji, a także skuteczności interwencji.

Badacze proponują badanie skuteczności wdrożenia CAB-LA (hybryda typu 2), które wykorzystuje wpływ obecnego projektu ImPrEP w Brazylii do wygenerowania krytycznych dowodów na temat wykonalności, akceptowalności i skuteczności włączenia CAB-LA PrEP do istniejących usług dla doustnego PrEP. Ten projekt wdrożeniowy jest w pełni oparty na zasadach opieki skoncentrowanej na człowieku, z naciskiem na poszanowanie preferencji i wyrażonych potrzeb uczestnika. Wyniki badania będą stanowić podstawę zaleceń dotyczących globalnych wytycznych, rozwoju polityki regionalnej i krajowej oraz wytycznych dotyczących wdrażania programów dla Brazylii i innych krajów o niskich i średnich dochodach (LMIC).

W dziedzinie antykoncepcji zwiększona dostępność opcji metod i świadome podejmowanie decyzji dotyczących wyboru metody poprawiło stosowanie i trwałość stosowanych metod antykoncepcji. Jest prawdopodobne, że rozszerzenie opcji metod zapobiegania HIV podobnie poprawi wchłanianie i trwałość. Jednak świadome podejmowanie decyzji wymaga od użytkownika zrozumienia, w jaki sposób metody muszą być stosowane, potencjalnych skutków ubocznych i skuteczności. Chociaż poradnictwo dla pracowników służby zdrowia odgrywa kluczową rolę w dostarczaniu pacjentom informacji o różnych metodach, mobilna opieka zdrowotna (mHealth) ma ogromny potencjał, aby zapewnić cenne dodatkowe wsparcie edukacyjne. Na przykład wykazano, że narzędzia wspomagające podejmowanie decyzji są zarówno akceptowalne, jak i skuteczne w kierowaniu decyzjami kobiet dotyczącymi antykoncepcji. Badacze opracują i przetestują podobne narzędzie edukacyjno-zdrowotne i wspomagające podejmowanie decyzji do wykorzystania w populacjach MSM, niebinarnych i transpłciowych.

Przestrzeganie schematu wstrzyknięć CAB LA (po 1 miesiącu w przypadku drugiej dawki, a następnie co 2 miesiące) będzie miało kluczowe znaczenie dla zapobiegania zakażeniu HIV. Chociaż wyniki HPTN 083 i 084 wykazały, że ogólnie uczestnicy lepiej przestrzegali wizyt w klinice w celu wykonania wstrzyknięć CAB LA niż w przypadku codziennego doustnego PrEP, niektórzy użytkownicy potrzebują dodatkowego wsparcia w utrzymaniu przestrzegania zaleceń dotyczących wizyt w klinice CAB LA. W randomizowanym kontrolowanym badaniu wsparcie oparte na interaktywnych krótkich wiadomościach tekstowych (SMS) poprawiło codzienną trwałość doustnego PrEP (80% vs. 57% po 36 tygodniach, p<0,01) w porównaniu ze standardową opieką wśród różnych młodych MSM zagrożonych HIV przejęcie w USA. W bieżącym badaniu badacze przetestują wpływ przypomnień o spotkaniach WhatsApp na przestrzeganie przez uczestników i kontynuację programu CAB-LA PrEP.

Wreszcie, to badanie wdrożeniowe będzie obejmować badanie najlepszej, akceptowalnej strategii i algorytmu testowania na obecność wirusa HIV do zastosowania z CAB LA PrEP. Kluczowym wyzwaniem związanym z wdrożeniem kabotegrawiru do wstrzykiwań jako PrEP jest jego wpływ na diagnozowanie przełomowych zakażeń HIV. Wykrycie zakażenia wirusem HIV w ośrodkach badawczych było opóźnione u uczestników zarówno HPTN 083, jak i 084, co ilustruje wyzwanie związane z zastosowaniem konwencjonalnych metod testowania do badań przesiewowych w kierunku zakażenia wirusem HIV w badaniach z użyciem silnych, długo działających czynników PrEP. W przypadku CAB-LA wynik opóźnionej diagnozy może przyczynić się do rozwoju mutacji związanych z opornością, co do których oczekuje się, że nadadzą zmniejszoną wrażliwość na inhibitory integrazy. Zastosowanie testu HIV RNA do badań przesiewowych mogłoby prawdopodobnie wykryć te infekcje wcześniej, skłaniając do wcześniejszego rozpoczęcia ART i zapobiegając pojawieniu się oporności na HIV. Niemniej jednak testowanie miana wirusa (VL) jest drogie i może spowodować, że wdrożenie PrEP opartego na kabotegrawirze pozostanie ograniczone w LMIC, jeśli te wymagania dotyczące badań zostaną przyjęte przez agencje regulacyjne i panele ds. wytycznych. Wczesne wykrycie zakażenia wirusem HIV i szybkie rozpoczęcie ART może poprawić wyniki kliniczne u osób zakażonych pomimo profilaktyki CAB-LA. Oprócz szybkich testów na obecność wirusa HIV badanie to obejmie zastosowanie testów VL w miejscu opieki z użyciem GeneXpert dla VL w celu wykrycia zakażenia wirusem HIV niewykrywalnego za pomocą szybkich testów na obecność wirusa HIV podczas rejestracji. Zastosowanie tej technologii umożliwi uczestnikom otrzymanie wyników VL oraz, w przypadku negatywnego wyniku, otrzymanie zastrzyku CAB LA tego samego dnia. Opcją może być zastosowanie leków innych niż INSTI ART w leczeniu osób, które zaraziły się wirusem HIV podczas przyjmowania CAB we wstrzyknięciach.