La implementación de la profilaxis previa a la exposición de cabotegravir inyectable (ImPrepCab)

Profilaxis previa a la exposición al VIH en América Latina: Los resultados de ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales han demostrado que la profilaxis previa a la exposición (PrEP) basada en tenofovir disoproxil fumarato oral protege contra la adquisición del VIH. Se ha confirmado que esta protección es eficaz y segura en todos los tipos de exposiciones, sexos e identidades de género y regímenes de dosificación. La PrEP ahora se recomienda como parte del régimen de prevención estándar de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para las personas con un riesgo considerable de infección por el VIH. Aumentar el acceso a la PrEP es una prioridad en América Latina, donde varios países han registrado un aumento en la incidencia de infección por VIH, particularmente entre hombres que tienen sexo con hombres (HSH).

En 2020, se estima que había 930.000 personas en Brasil que vivían con el VIH (PLWH). Estudios recientes estiman una prevalencia del VIH entre HSH brasileños que alcanza aproximadamente el 23% y tasas entre mujeres transgénero (TGW) que superan el 30% en algunas ciudades. Los HSH jóvenes se encuentran entre las pocas poblaciones con un número creciente de nuevas infecciones por el VIH en Brasil, donde la incidencia del VIH se ha estabilizado en la población general. PrEP en Brasil está disponible gratuitamente a través del Sistema Nacional de Salud Pública. En mayo de 2022, había 424 centros de salud en todos los estados brasileños que brindaban PrEP a aproximadamente 343 000 personas. Aunque más del 80 % de los usuarios actuales de PrEP en Brasil son HSH, la utilización de PrEP se mantiene muy por debajo de la estimación de 2018 de 66 120 HSH brasileños de 15 a 64 años que eran elegibles y estaban dispuestos a usar PrEP. Es probable que este número sea aún mayor con las estimaciones de población para 2021. Entre más de 57 000 personas que iniciaron la PrEP en Brasil, aproximadamente el 43 % interrumpió su uso. La interrupción de la PrEP fue común entre HSH (~40 %) y TGW (más del 50 %).

La PrEP oral basada en tenofovir ha sido eficaz para reducir drásticamente la incidencia del VIH a nivel de población en varios distritos, incluidos Londres, San Francisco, Nueva Gales del Sur y las zonas rurales de Kenia y Ugand. A pesar de estos éxitos, la PrEP no ha reducido la incidencia del VIH por igual, particularmente entre las poblaciones de mayor riesgo (mujeres, jóvenes, HSH de minorías raciales y étnicas y TGW), debido a los desafíos de adherencia de los usuarios. PrEP Brasil, el estudio de demostración de PrEP oral diario brasileño, identificó que el 74 % de los participantes en general tenían niveles protectores de medicamentos. Sin embargo, los participantes jóvenes y TGW tuvieron tasas decrecientes de concentraciones de fármacos protectores a lo largo del estudio. Además, datos del estudio ImPrEP, el estudio de demostración de PrEP más grande de América Latina con el objetivo de evaluar la viabilidad de la implementación de PrEP en el mismo día para HSH y mujeres transgénero en el contexto de los Sistemas de Salud Pública de Brasil, México y Perú. , identificó una menor adherencia a la PrEP entre mujeres transgénero e individuos menores de 24 años.

Para obtener los beneficios de la PrEP, las personas deben iniciar la PrEP y permanecer en la PrEP durante los períodos de riesgo. En múltiples estudios, las razones para suspender o nunca iniciar la PrEP incluyen, además de los desafíos para acceder a la medicación, el bajo riesgo autopercibido, las preocupaciones sobre los efectos secundarios de la medicación o el deseo de no tomar una píldora diaria, el estigma o los eventos de la vida que compiten entre sí. Los agentes de la PrEP de acción prolongada tienen el potencial de abordar algunas de estas preocupaciones al proporcionar una protección constante a través de una administración discreta e infrecuente, evitando depender de la adherencia a un régimen oral diario y la necesidad de revelarlo a las parejas sexuales y conocidos.

Cabotegravir de acción prolongada para la prevención: El cabotegravir inyectable de acción prolongada (CAB-LA) es un nuevo inhibidor de transferencia de cadena de la integrasa (INSTI). Dos grandes ensayos controlados aleatorios (ECA), conocidos como el Estudio 083 de la Red de Ensayos de Prevención del VIH (HPTN) y el Estudio HPTN 084, han demostrado la eficacia del cabotegravir inyectable en comparación con la PrEP oral de tenofovir-disoproxil-fumarato/emtricitabina (TDF/FTC).

HPTN 083 fue un ECA doble ciego con doble simulación que evaluó la efectividad de la dosificación de cabotegravir cada 8 semanas para la PrEP en comparación con la PrEP oral TDF/FTC entre hombres cisgénero y TGW en 43 sitios en los Estados Unidos, América Latina, Asia , y África utilizando un diseño de estudio de no inferioridad. En general, 4566 participantes, de los cuales el 12,5 % eran TGW, fueron asignados 1:1 a cabotegravir inyectable administrado cada 8 semanas o TDF/FTC PrEP oral diario y fueron seguidos durante 153 semanas durante la fase ciega del estudio. La parte ciega del estudio se detuvo antes de tiempo por su eficacia, y el cabotegravir inyectable demostró una superioridad estadística sobre TDF/FTC con un cociente de riesgos instantáneos (HR) de 0,34 para la incidencia del VIH en comparación con TDF/FTC [intervalo de confianza (IC) del 95 % = 0,18 -0,62]. Se identificó evidencia de infección por VIH posterior a la inscripción en 51 participantes, y solo 12 de los casos ocurrieron en el grupo de cabotegravir. Al examinar los subgrupos, la magnitud y la dirección de la eficacia de cabotegravir se mantuvieron entre las poblaciones que históricamente han experimentado mayores desafíos de adherencia con TDF/FTC PrEP, incluso entre jóvenes, TGW y participantes negros de EE. UU.

Los resultados actualizados, incluidas las infecciones incidentes por el VIH para el período no cegado del año 1, muestran 11 nuevas infecciones incidentes por el VIH en el brazo CAB y 31 en el brazo TDF/FTC, manteniendo un HR de 0,34, con tasas de incidencia en ambos brazos mostrando más de 1 ½ veces más altas en el período no cegado en comparación con el período cegado, sin que se identificaran nuevos problemas de seguridad. La adherencia a la PrEP disminuyó en ambos brazos con el tiempo. En el brazo de TDF/FTC, la adherencia disminuyó del 73 % en el período cegado al 59 % en el período no cegado del Año 1. En el brazo CAB, la "cobertura" de la inyección disminuyó del 91,5 % durante el período de estudio ciego al 79,9 % durante el período no ciego del año 1.

Una característica importante de los regímenes de PrEP basados ​​en ARV es cuánto tiempo persiste el fármaco después de la administración final (es decir, la fase final del fármaco). Inicialmente se pensó que la cola farmacocinética podría crear un período de vulnerabilidad en las personas que adquieren la infección por el VIH, lo que permitiría la aparición de cepas resistentes a los medicamentos (33,34). Sin embargo, según los datos actuales, parece muy poco probable que este sea un período de vulnerabilidad, ya que no se han producido incidentes de infección durante el período de cola farmacológica en el ensayo HTPN 083.

Se observaron raras infecciones intercurrentes en HPTN 083, pero la detección de la infección por VIH en los participantes que recibieron CAB PrEP a menudo se retrasó utilizando algoritmos de prueba de VIH estándar. Se detectaron mutaciones asociadas a la resistencia (RAM) del inhibidor de transferencia de cadena de la integrasa (INSTI) en 5 participantes expuestos a CAB con infección por VIH (ensayo GenoSure PRIME, carga viral [VL] ≥500 c/mL); Otros 2 participantes no obtuvieron resultados de genotipado ya que todos los VL fueron <500 c/mL. En los 7 participantes, la detección de la infección en los sitios de estudio mediante pruebas rápidas y pruebas de antígeno/anticuerpo se retrasó (mediana de 60 días; rango de 35 a 117) y los 7 participantes recibieron inyecciones de CAB-LA después de que ocurriera la infección por el VIH. El uso de un ensayo de genotipado INSTI de secuenciación de un solo genoma (SGS) detectó RAM INSTI en 6/7 participantes. El uso de un ensayo de ARN con un límite de detección (LOD) de 30 copias/mL detectó la infección antes de que se detectara un INSTI RAM principal (4 casos) o antes de que se acumularan INSTI RAM principales adicionales (2 casos). En el último caso, esto no pudo evaluarse ya que SGS no tuvo éxito antes de la primera visita positiva al sitio. De acuerdo con las pautas recientemente publicadas por los CDC, la detección temprana de la infección por VIH mediante un ensayo de ARN del VIH en el contexto de CAB-LA PrEP permitiría el inicio más temprano de la terapia antirretroviral (TAR), lo que puede reducir el riesgo de resistencia a INSTI. El impacto de las diferentes estrategias de prueba del VIH en la resistencia a INSTI en entornos del mundo real no está claro, lo que hace que los proyectos científicos de implementación sean críticos.

Usando un diseño de estudio de superioridad similar, HPTN 084 inscribió a mujeres cisgénero VIH negativas en riesgo de infección por VIH en 20 sitios en 7 países en África subsahariana, incluidos Sudáfrica, Botswana, Eswatini, Zimbabue, Malawi, Kenia y Uganda. En general, se inscribieron 3223 mujeres cisgénero, con un 57 % de participantes de entre 18 y 25 años. Se observaron 40 infecciones por el VIH confirmadas durante 3892 años-persona de seguimiento. La incidencia general del VIH entre todos los participantes del estudio fue del 1 %, lo que sugiere que ambos productos fueron muy eficaces para prevenir el VIH en esta población. Se detectaron cuatro infecciones en el brazo CAB, lo que equivale a una incidencia del 0,2 %, y se detectaron 36 infecciones en los participantes asignados a TDF/FTC, lo que equivale a una incidencia del 1,85 %. No se observaron diferencias en los efectos del tratamiento en los análisis de subgrupos preespecificados que exploraron los efectos por edad, IMC y uso de anticonceptivos.

Los datos de 083 y 084 respaldaron la aprobación regulatoria de CAB-LA por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para la prevención del VIH el 20 de diciembre de 2021. Posteriormente, se buscó la aprobación regulatoria nacional para CAB-LA PrEP en numerosos países, incluido Brasil.

El estudio ImPrEP: ImPrEP es un proyecto de implementación de PrEP en varios países financiado por UNITAID. Es una colaboración entre la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz) y los Ministerios de Salud de Brasil, Perú y México. Uno de los componentes de ImPrEP ha sido un estudio de demostración abierto, prospectivo y multisitio para evaluar la aceptación, la aceptabilidad y la viabilidad de la PrEP oral diaria con TDF/FTC el mismo día entre HSH y TGW con un riesgo sustancial de contraer el VIH. Un total de 28 sitios realizaron el estudio, 14 sitios en Brasil, 4 en México y 10 en Perú. En general, se inscribieron un total de 9509 participantes, de los cuales el 26 % eran jóvenes (18 a 24 años), el 73 % no eran blancos y más de 640 (5,6 %) participantes eran TGW. En general, el 68 % de los participantes tenían un compromiso a largo plazo; sin embargo, los participantes más jóvenes y menos educados, las TGW y las trabajadoras sexuales tenían significativamente menos probabilidades de lograr un compromiso a largo plazo.

Aunque la incidencia del VIH durante el estudio fue relativamente baja (0,82/100 años-persona), fue mayor entre los participantes no blancos, más jóvenes (18-24 años) y TGW. Estos resultados desproporcionadamente peores resaltan que los agentes de la PrEP que no requieren dosis orales diarias o planificadas podrían aumentar el uso efectivo de la PrEP entre estas poblaciones más vulnerables. Es tranquilizador que el cabotegravir inyectable haya demostrado una eficacia comparable entre jóvenes, negros HSH y TGW en ensayos clínicos. Sin embargo, es posible que no se obtengan las ventajas de evitar el comportamiento de cumplimiento diario si las personas no pueden acceder a la PrEP inyectable o no regresan para repetir las inyecciones. Se necesitarán datos adicionales de la prestación de servicios de PrEP inyectable en entornos del mundo real para respaldar las decisiones de implementación y de programas nacionales para incluir CAB LA PrEP como parte de los servicios de prevención.

Prevención del VIH centrada en la persona: En el centro de la prevención del VIH centrada en la persona se encuentra el reconocimiento de que las personas están en mejores condiciones para decidir qué métodos de prevención son adecuados para ellos y que sus preferencias pueden cambiar a lo largo de su vida. La atención centrada en la persona hace hincapié en satisfacer las preferencias, necesidades y objetivos sexuales de una persona mediante el uso de enfoques de asesoramiento centrados en la persona, como la toma de decisiones compartida. En una visita de consejería que utiliza la toma de decisiones compartida, el individuo es reconocido como el experto con respecto a su experiencia vivida, situaciones de vida, necesidades y preferencias para la prevención y el cuidado de la salud sexual. La conclusión de una conversación de asesoramiento de este tipo puede incluir que los pacientes opten por no utilizar un método de prevención o la interrupción de un método más eficaz por un método menos eficaz (o ningún método en absoluto). Para un enfoque centrado en las personas para la prevención del VIH es fundamental comunicar información sobre las ventajas y desventajas de los métodos disponibles y sobre las características del producto para facilitar la toma de decisiones informadas. Un enfoque centrado en las personas también apoya la adherencia, una vez que se ha elegido un método de prevención del VIH, de manera que el usuario del método lo experimente como útil y de apoyo.

Se necesita investigación de implementación para prepararse para la expansión de CAB-LA PrEP: ahora que la eficacia de CAB-LA PrEP se ha probado en grandes ensayos clínicos, los estudios de implementación deben explorar cómo integrar mejor su entrega en los servicios existentes de PrEP en 'reales'. configuración del mundo. Los estudios de implementación brindan información crucial sobre cómo las intervenciones, que han demostrado su eficacia en condiciones de ensayos clínicos aleatorios, pueden optimizarse para su entrega dentro de contextos de servicios de rutina. La investigación de implementación brinda la oportunidad de identificar las barreras de implementación y maximizar la viabilidad y aceptabilidad de la entrega de la intervención, así como la eficacia de la intervención.

Los investigadores proponen un estudio de investigación sobre la efectividad de la implementación de CAB-LA (tipo híbrido 2) que aprovecha el impacto del proyecto ImPrEP actual en Brasil para generar evidencia crítica sobre la viabilidad, aceptabilidad y efectividad de incorporar CAB-LA PrEP en los servicios existentes. para la PrEP oral. Este proyecto de implementación está completamente basado en los principios de la atención centrada en las personas, con un enfoque en el respeto por las preferencias y necesidades expresadas de los participantes. Los resultados del estudio informarán las recomendaciones de las pautas globales, el desarrollo de políticas regionales y nacionales y la guía de implementación de programas para Brasil y otros países de ingresos bajos y medianos (LMIC).

En el campo de la anticoncepción, la mayor disponibilidad de opciones de métodos y la toma de decisiones informada sobre la elección del método ha mejorado la aceptación y persistencia de los métodos anticonceptivos utilizados. Es probable que la expansión de las opciones de métodos para la prevención del VIH mejore de manera similar la aceptación y la persistencia. Sin embargo, la toma de decisiones informada requiere que el usuario comprenda cómo se deben usar los métodos, los posibles efectos secundarios y la eficacia. Si bien el asesoramiento de los trabajadores de la salud desempeña un papel crucial al proporcionar a los pacientes información sobre diferentes métodos, la salud móvil (mHealth) tiene un gran potencial para brindar un valioso apoyo educativo adicional. Por ejemplo, se ha demostrado que las herramientas de apoyo a la toma de decisiones son aceptables y eficaces para guiar las decisiones de las mujeres sobre anticoncepción. Los investigadores desarrollarán y probarán una herramienta similar de apoyo a la toma de decisiones y educación en salud móvil para su uso en poblaciones de HSH, no binarias y transgénero.

La adherencia al programa de inyecciones de CAB LA (al mes para una segunda dosis y cada 2 meses a partir de entonces) será crucial para prevenir la adquisición del VIH. Aunque los resultados de HPTN 083 y 084 demostraron que, en general, los participantes tenían una mejor adherencia a las visitas a la clínica para sus inyecciones de CAB LA que para la PrEP oral diaria, se necesita apoyo adicional para mantener la adherencia a las visitas a la clínica de inyecciones de CAB LA para algunos usuarios. En un ensayo controlado aleatorizado, el apoyo basado en el servicio interactivo de mensajes cortos (SMS) mejoró la persistencia de la PrEP oral diaria (80 % frente a 57 % a las 36 semanas, p<0,01) en comparación con el estándar de atención entre diversos HSH jóvenes en riesgo de contraer el VIH adquisición en EE. En el estudio actual, los investigadores probarán el impacto de los recordatorios de citas de WhatsApp en la adherencia de los participantes y la continuación de CAB-LA PrEP.

Finalmente, este estudio de investigación de implementación incluirá una exploración de la mejor y más aceptable estrategia y algoritmo de prueba del VIH para usar con CAB LA PrEP. Un desafío clave con la implementación de cabotegravir inyectable como PrEP es su impacto en el diagnóstico de infecciones avanzadas por el VIH. La detección de la infección por VIH en los sitios de estudio se retrasó en los participantes tanto en HPTN 083 como en 084, lo que ilustra el desafío de usar enfoques de prueba convencionales para detectar la infección por VIH en estudios que usan agentes potentes de PrEP de acción prolongada. Con CAB-LA, el resultado de un diagnóstico tardío puede contribuir al desarrollo de mutaciones asociadas a la resistencia que se esperaría que confirieran una susceptibilidad reducida a los inhibidores de la integrasa. El uso de un ensayo de ARN del VIH para la detección posiblemente podría detectar estas infecciones antes, lo que provocaría un inicio más temprano del TAR y evitaría la aparición de resistencia al VIH. Sin embargo, las pruebas de carga viral (CV) son costosas y podrían hacer que la implementación de la PrEP basada en cabotegravir siga siendo limitada en los países de ingresos bajos y medianos si estos requisitos de prueba son adoptados por las agencias reguladoras y los paneles de directrices. La detección temprana de la infección por VIH y el inicio oportuno del TAR podrían mejorar los resultados clínicos en personas que se infectan a pesar de la profilaxis CAB-LA. Además de las pruebas rápidas de VIH, este estudio incorporará el uso de pruebas de VL en el punto de atención con GeneXpert para VL para identificar la infección por VIH no detectable con las pruebas rápidas de VIH en el momento de la inscripción. El uso de esta tecnología permitirá a los participantes recibir resultados de VL y, si son negativos, recibir una inyección de CAB LA el mismo día. El uso de ART no INSTI para tratar a las personas que adquieren el VIH mientras toman CAB inyectable puede ser una opción.