L'attuazione della profilassi pre-esposizione di cabotegravir iniettabile (ImPrepCab)

Profilassi pre-esposizione all'HIV in America Latina: i risultati di studi clinici randomizzati e studi osservazionali hanno dimostrato che la profilassi pre-esposizione (PrEP) orale a base di tenofovir disoproxil fumarato è protettiva contro l'acquisizione dell'HIV. È stato confermato che questa protezione è efficace e sicura per tutti i tipi di esposizioni, sesso e identità di genere e regimi di dosaggio. La PrEP è ora raccomandata come parte del regime di prevenzione standard dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) per le persone a rischio sostanziale di infezione da HIV. Aumentare l'accesso alla PrEP è una priorità in America Latina, dove diversi paesi hanno registrato un aumento dell'incidenza dell'infezione da HIV, in particolare tra gli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini (MSM).

Nel 2020, in Brasile c'erano circa 930.000 persone che vivevano con l'HIV (PLWH). Studi recenti stimano una prevalenza dell'HIV tra i MSM brasiliani che raggiunge circa il 23% e tassi tra le donne transgender (TGW) che superano il 30% in alcune città. I giovani MSM sono tra le poche popolazioni con un numero crescente di nuove infezioni da HIV in Brasile, dove l'incidenza dell'HIV si è stabilizzata nella popolazione complessiva. La PrEP in Brasile è disponibile gratuitamente attraverso il sistema sanitario pubblico nazionale. A maggio 2022, c'erano 424 centri sanitari in tutti gli stati brasiliani che fornivano la PrEP a circa 343.000 persone. Sebbene oltre l'80% degli attuali utilizzatori di PrEP in Brasile siano MSM, l'utilizzo della PrEP rimane ben al di sotto della stima del 2018 di 66.120 MSM brasiliani di età compresa tra 15 e 64 anni che erano idonei e disposti a utilizzare la PrEP. È probabile che questo numero sia ancora più alto con le stime della popolazione del 2021. Tra le oltre 57.000 persone che hanno avviato la PrEP in Brasile, circa il 43% ne ha interrotto l'uso. L'interruzione della PrEP era comune tra MSM (~ 40%) e TGW (oltre il 50%).

La PrEP orale a base di tenofovir è stata efficace nel ridurre drasticamente l'incidenza dell'HIV a livello di popolazione in più distretti, tra cui Londra, San Francisco, New South Wales e nelle zone rurali del Kenya e dell'Uganda. Nonostante questi successi, la PrEP non ha ridotto allo stesso modo l'incidenza dell'HIV, in particolare tra le popolazioni più a rischio (donne, giovani, MSM di minoranze razziali ed etniche e TGW), a causa delle difficoltà di adesione degli utenti. PrEP Brasil, lo studio dimostrativo quotidiano brasiliano sulla PrEP orale, ha identificato che il 74% dei partecipanti complessivi aveva livelli protettivi di farmaci. Tuttavia, i giovani partecipanti e TGW hanno avuto tassi decrescenti di concentrazioni di farmaci protettivi durante lo studio. Inoltre, i dati dello studio ImPrEP, il più grande studio dimostrativo della PrEP in America Latina con l'obiettivo di valutare la fattibilità dell'implementazione della PrEP in giornata per MSM e donne transgender nel contesto dei sistemi sanitari pubblici di Brasile, Messico e Perù , ha identificato una minore aderenza alla PrEP tra le donne transgender e gli individui di età inferiore ai 24 anni.

Per realizzare i benefici della PrEP, le persone devono sia iniziare la PrEP che rimanere in PrEP durante i periodi a rischio. In più studi, i motivi per interrompere o non iniziare mai la PrEP includono, oltre alle difficoltà di accesso al farmaco, un basso rischio auto-percepito, preoccupazioni sugli effetti collaterali del farmaco o il desiderio di non prendere una pillola quotidiana, lo stigma o eventi della vita concorrenti. Gli agenti PrEP a lunga durata d'azione hanno il potenziale per affrontare alcune di queste preoccupazioni fornendo una protezione coerente attraverso un'amministrazione poco frequente e discreta, evitando di fare affidamento sull'adesione a un regime orale quotidiano e sulla necessità di rivelare partner sessuali e conoscenti.

Cabotegravir a lunga durata d'azione per la prevenzione: il cabotegravir iniettabile a lunga durata d'azione (CAB-LA) è un nuovo inibitore del trasferimento del filamento dell'integrasi (INSTI). Due ampi studi randomizzati controllati (RCT), noti come HIV Prevention Trials Network (HPTN) Study 083 e HPTN Study 084, hanno dimostrato l'efficacia di cabotegravir iniettabile rispetto alla PrEP tenofovir-disoproxil-fumarato/emtricitabina (TDF/FTC).

HPTN 083 era un RCT double-dummy in doppio cieco che ha valutato l'efficacia della somministrazione ogni 8 settimane di cabotegravir per la PrEP rispetto alla PrEP TDF/FTC orale tra uomini cisgender e TGW in 43 siti negli Stati Uniti, America Latina, Asia e Africa utilizzando un disegno di studio di non inferiorità. Complessivamente, 4.566 partecipanti, di cui il 12,5% erano TGW, sono stati assegnati 1:1 a cabotegravir iniettabile somministrato ogni 8 settimane o TDF/FTC PrEP per via orale giornaliera e sono stati seguiti per 153 settimane durante la fase in cieco dello studio. La parte in cieco dello studio è stata interrotta anticipatamente per efficacia, con cabotegravir iniettabile che ha dimostrato una superiorità statistica rispetto a TDF/FTC con un rapporto di rischio (HR) di 0,34 per l'incidenza dell'HIV rispetto a TDF/FTC [intervallo di confidenza al 95% (CI)=0,18 -0,62]. La prova dell'infezione da HIV post-arruolamento è stata identificata in 51 partecipanti, con solo 12 dei casi verificatisi nel gruppo cabotegravir. Nell'esaminare i sottogruppi, l'entità e la direzione dell'efficacia di cabotegravir sono state preservate tra le popolazioni che hanno storicamente sperimentato maggiori sfide di aderenza con TDF/FTC PrEP, inclusi i partecipanti giovani, TGW e neri statunitensi.

I risultati aggiornati che includono le infezioni da HIV incidenti per il periodo non in cieco dell'Anno 1 mostrano 11 nuove infezioni da HIV incidenti nel braccio CAB e 31 nel braccio TDF/FTC, mantenendo un HR di 0,34, con tassi di incidenza in entrambi i bracci che mostrano più di 1 volta e ½ più alti nel periodo non in cieco rispetto al periodo in cieco, senza che siano stati identificati nuovi problemi di sicurezza. L'aderenza alla PrEP è diminuita in entrambi i bracci nel tempo. Nel braccio TDF/FTC, l'adesione è diminuita dal 73% nel periodo in cieco al 59% nel periodo non in cieco dell'anno 1. Nel braccio CAB, la "copertura" dell'iniezione è diminuita dal 91,5% durante il periodo di studio in cieco al 79,9% durante il periodo non in cieco dell'Anno 1.

Una caratteristica importante dei regimi PrEP basati su ARV è la durata della persistenza del farmaco dopo la somministrazione finale (cioè la fase di coda del farmaco). Inizialmente si pensava che la coda farmacocinetica potesse creare un periodo di vulnerabilità nelle persone che contraggono l'infezione da HIV, consentendo l'emergenza di ceppi resistenti ai farmaci (33,34). Tuttavia, sulla base dei dati attuali, sembra molto improbabile che questo sia un periodo di vulnerabilità in quanto non si sono verificate infezioni incidenti durante il periodo di coda farmacologico nello studio HTPN 083.

In HPTN 083 sono state osservate rare infezioni rivoluzionarie, ma il rilevamento dell'infezione da HIV nei partecipanti che hanno ricevuto CAB PrEP è stato spesso ritardato utilizzando algoritmi di test HIV standard. Mutazioni associate alla resistenza (RAM) dell'inibitore del trasferimento del filamento dell'integrasi (INSTI) sono state rilevate in 5 partecipanti esposti a CAB con infezione da HIV (saggio GenoSure PRIME, carica virale [VL] ≥500 c/mL); Altri 2 partecipanti non hanno ottenuto risultati di genotipizzazione poiché tutti i VL erano <500 c/mL. In tutti e 7 i partecipanti, il rilevamento dell'infezione nei siti dello studio utilizzando test rapidi e test antigene/anticorpo è stato ritardato (mediana 60 giorni; intervallo 35-117) e tutti e 7 i partecipanti hanno ricevuto iniezioni di CAB-LA dopo che si era verificata l'infezione da HIV. L'uso di un test di genotipizzazione INSTI di sequenziamento del genoma singolo (SGS) ha rilevato RAM INSTI in 6/7 partecipanti. L'uso di un test dell'RNA con un limite di rilevamento (LOD) di 30 copie/mL ha rilevato l'infezione prima che fosse rilevata una RAM INSTI maggiore (4 casi) o prima che si accumulassero ulteriori RAM INSTI maggiori (2 casi). Nell'ultimo caso, non è stato possibile valutarlo poiché SGS non ha avuto successo prima della prima visita positiva al sito. Coerentemente con le linee guida CDC appena rilasciate, il rilevamento precoce dell'infezione da HIV utilizzando un test dell'HIV RNA nell'ambito della PrEP CAB-LA consentirebbe l'inizio precoce della terapia antiretrovirale (ART) che potrebbe ridurre il rischio di resistenza agli INSTI. L'impatto delle diverse strategie di test dell'HIV sulla resistenza agli INSTI in contesti del mondo reale non è chiaro, rendendo i progetti scientifici di implementazione critici.

Utilizzando un disegno di studio di superiorità simile, HPTN 084 ha arruolato donne cisgender HIV negative a rischio di infezione da HIV in 20 siti in 7 paesi dell'Africa sub-sahariana, tra cui Sudafrica, Botswana, Eswatini, Zimbabwe, Malawi, Kenya e Uganda. Complessivamente sono state arruolate 3.223 donne cisgender, con il 57% delle partecipanti di età compresa tra 18 e 25 anni. Sono state osservate 40 infezioni da HIV confermate in 3892 anni-persona di follow-up. L'incidenza complessiva dell'HIV tra tutti i partecipanti allo studio è stata dell'1%, suggerendo che entrambi i prodotti sono stati altamente efficaci nella prevenzione dell'HIV in questa popolazione. Sono state rilevate quattro infezioni nel braccio CAB, che equivale a un'incidenza dello 0,2% e 36 infezioni sono state rilevate nei partecipanti assegnati a TDF/FTC, che equivale a un'incidenza dell'1,85%. Non sono state osservate differenze negli effetti del trattamento nelle analisi di sottogruppi pre-specificate che esplorano gli effetti per età, indice di massa corporea e uso di contraccettivi.

I dati di 083 e 084 hanno supportato l'approvazione normativa della Food and Drug Administration statunitense di CAB-LA per la prevenzione dell'HIV il 20 dicembre 2021. Successivamente, l'approvazione normativa nazionale per CAB-LA PrEP è stata richiesta in numerosi paesi, incluso il Brasile.

Lo studio ImPrEP: ImPrEP è un progetto di implementazione PrEP multinazionale finanziato da UNITAID. È una collaborazione tra la Fondazione Oswaldo Cruz (Fiocruz) e i Ministeri della Salute di Brasile, Perù e Messico. Uno dei componenti di ImPrEP è stato uno studio dimostrativo prospettico multi-sito in aperto per valutare l'assorbimento, l'accettabilità e la fattibilità della PrEP orale giornaliera TDF/FTC nello stesso giorno tra MSM e TGW a rischio sostanziale di acquisizione dell'HIV. Un totale di 28 siti hanno condotto lo studio, 14 siti in Brasile, 4 in Messico e 10 in Perù. Complessivamente, sono stati arruolati un totale di 9.509 partecipanti, di cui il 26% giovani (18-24 anni), il 73% non bianchi e oltre 640 (5,6%) partecipanti erano TGW. Complessivamente, il 68% dei partecipanti ha avuto un coinvolgimento a lungo termine; tuttavia, i partecipanti più giovani e meno istruiti, i TGW e le lavoratrici del sesso avevano significativamente meno probabilità di raggiungere un impegno a lungo termine.

Sebbene l'incidenza dell'HIV durante lo studio fosse relativamente bassa (0,82/100 anni-persona), era più alta tra i partecipanti non bianchi, più giovani (18-24 anni) e TGW. Questi risultati sproporzionatamente peggiori evidenziano che gli agenti PrEP che non richiedono un dosaggio orale giornaliero o pianificato potrebbero aumentare l'uso effettivo di PrEP tra queste popolazioni più vulnerabili. È rassicurante che cabotegravir iniettabile abbia dimostrato un'efficacia comparabile tra giovani, MSM nero e TGW negli studi clinici. Tuttavia, i vantaggi nel bypassare il comportamento di aderenza quotidiana potrebbero non essere realizzati se le persone non possono accedere alla PrEP iniettabile o non tornano per iniezioni ripetute. Saranno necessari ulteriori dati dall'erogazione del servizio di PrEP iniettabile in contesti reali per supportare l'implementazione e le decisioni del programma nazionale per includere CAB LA PrEP come parte dei servizi di prevenzione.

Prevenzione dell'HIV centrata sulla persona: Al centro della prevenzione dell'HIV centrata sulla persona c'è il riconoscimento che le persone sono nella posizione migliore per decidere quali metodi di prevenzione sono giusti per loro e che le loro preferenze possono cambiare nel corso della loro vita. L'assistenza centrata sulla persona pone l'accento sul soddisfare le preferenze, i bisogni e gli obiettivi sessuali di un individuo, utilizzando approcci di consulenza centrata sulla persona, come il processo decisionale condiviso. In una visita di consulenza che utilizza un processo decisionale condiviso, l'individuo è riconosciuto come l'esperto per quanto riguarda la sua esperienza vissuta, le situazioni di vita, i bisogni e le preferenze per la prevenzione e la cura della salute sessuale. La conclusione di una tale conversazione di consulenza può includere i pazienti che scelgono di non utilizzare un metodo di prevenzione o l'interruzione di un metodo più efficace per un metodo meno efficace (o nessun metodo). Fondamentale per un approccio alla prevenzione dell'HIV incentrato sulle persone è la comunicazione efficace delle informazioni sui vantaggi e gli svantaggi dei metodi disponibili e sulle caratteristiche del prodotto per facilitare il processo decisionale informato. Un approccio incentrato sulle persone supporta anche l'adesione, una volta scelto un metodo di prevenzione dell'HIV, in modi che saranno vissuti come di supporto e utili dall'utilizzatore del metodo.

La ricerca sull'implementazione è necessaria per prepararsi all'ampliamento della PrEP CAB-LA: ora che l'efficacia della PrEP CAB-LA è stata dimostrata in ampi studi clinici, gli studi sull'implementazione devono esplorare come integrare al meglio la sua erogazione nei servizi PrEP esistenti in "reali impostazioni del mondo. Gli studi di implementazione forniscono informazioni cruciali su come gli interventi, dimostrati efficaci in condizioni di sperimentazione clinica randomizzata, possono essere ottimizzati per la consegna all'interno di contesti di servizio di routine. La ricerca sull'implementazione offre l'opportunità di identificare gli ostacoli all'implementazione e di massimizzare la fattibilità e l'accettabilità della consegna dell'intervento, nonché l'efficacia dell'intervento.

I ricercatori stanno proponendo uno studio di ricerca sull'efficacia dell'implementazione CAB-LA (tipo ibrido 2) che sfrutta l'impatto dell'attuale progetto ImPrEP in Brasile per generare prove critiche sulla fattibilità, l'accettabilità e l'efficacia dell'incorporazione della PrEP CAB-LA nei servizi esistenti per la PrEP orale. Questo progetto di implementazione è pienamente fondato sui principi dell'assistenza centrata sulla persona, con particolare attenzione al rispetto delle preferenze dei partecipanti e dei bisogni espressi. I risultati dello studio informeranno le raccomandazioni delle linee guida globali, lo sviluppo delle politiche regionali e nazionali e le linee guida per l'attuazione del programma per il Brasile e altri paesi a basso e medio reddito (LMIC).

Nel campo della contraccezione, la maggiore disponibilità di opzioni metodologiche e il processo decisionale informato sulla scelta del metodo hanno migliorato l'adozione e la persistenza dei metodi contraccettivi utilizzati. È probabile che l'espansione delle opzioni di metodo per la prevenzione dell'HIV migliorerà allo stesso modo l'assorbimento e la persistenza. Tuttavia, un processo decisionale informato richiede che l'utente comprenda come devono essere utilizzati i metodi, i potenziali effetti collaterali e l'efficacia. Sebbene la consulenza degli operatori sanitari svolga un ruolo cruciale nel fornire ai pazienti informazioni sui diversi metodi, la salute mobile (mHealth) ha un grande potenziale per fornire un prezioso supporto educativo aggiuntivo. Ad esempio, gli strumenti di supporto decisionale si sono dimostrati sia accettabili che efficaci nel guidare le decisioni contraccettive delle donne. I ricercatori svilupperanno e testeranno un simile strumento di educazione mHealth e supporto decisionale da utilizzare nelle popolazioni MSM, non binarie e transgender.

L'aderenza al programma di iniezione CAB LA (a 1 mese per una seconda dose e successivamente ogni 2 mesi) sarà fondamentale per prevenire l'acquisizione dell'HIV. Sebbene i risultati di HPTN 083 e 084 abbiano dimostrato che, nel complesso, i partecipanti hanno avuto una migliore aderenza alle visite cliniche per le loro iniezioni CAB LA rispetto alla PrEP orale giornaliera, per alcuni utenti è necessario un supporto aggiuntivo per mantenere l'aderenza alle visite cliniche per l'iniezione CAB LA. In uno studio controllato randomizzato, il supporto basato sul servizio di messaggi brevi interattivi (SMS) ha migliorato la persistenza della PrEP orale quotidiana (80% vs. 57% a 36 settimane, p<0,01) rispetto allo standard di cura tra diversi giovani MSM a rischio di HIV acquisizione negli Stati Uniti. Nello studio attuale, gli investigatori testeranno l'impatto dei promemoria degli appuntamenti di WhatsApp sull'adesione dei partecipanti e sulla continuazione della CAB-LA PrEP.

Infine, questo studio di ricerca sull'implementazione includerà un'esplorazione della strategia e dell'algoritmo di test HIV migliori e accettabili da utilizzare con CAB LA PrEP. Una sfida chiave con l'implementazione di cabotegravir iniettabile come PrEP è il suo impatto sulla diagnosi di infezioni da HIV rivoluzionarie. Il rilevamento dell'infezione da HIV nei siti di studio è stato ritardato nei partecipanti sia in HPTN 083 che in 084, illustrando la sfida dell'utilizzo di approcci di test convenzionali per lo screening dell'infezione da HIV negli studi che utilizzano agenti PrEP potenti e ad azione prolungata. Con CAB-LA, il risultato di una diagnosi ritardata può contribuire allo sviluppo di mutazioni associate alla resistenza che dovrebbero conferire una ridotta suscettibilità agli inibitori dell'integrasi. L'uso di un test dell'RNA dell'HIV per lo screening potrebbe eventualmente rilevare queste infezioni in anticipo, sollecitando l'inizio precoce dell'ART e prevenendo l'insorgenza di resistenza all'HIV. Tuttavia, il test della carica virale (VL) è costoso e potrebbe far sì che l'implementazione della PrEP basata su cabotegravir rimanga limitata nei LMIC se questi requisiti di test fossero adottati dalle agenzie di regolamentazione e dai gruppi di linee guida. La diagnosi precoce dell'infezione da HIV e l'inizio tempestivo dell'ART potrebbero migliorare gli esiti clinici nelle persone che si infettano nonostante la profilassi CAB-LA. Oltre ai test rapidi per l'HIV, questo studio incorporerà l'uso di test VL point-of-care con GeneXpert per VL per identificare l'infezione da HIV non rilevabile con i test rapidi HIV al momento dell'arruolamento. L'uso di questa tecnologia consentirà ai partecipanti di ricevere i risultati VL e, se negativi, ricevere un'iniezione CAB LA nello stesso giorno. L'uso di ART non-INSTI per il trattamento di persone che contraggono l'HIV durante l'assunzione di CAB iniettabili può essere un'opzione.