De implementatie van pre-exposure profylaxe van injecteerbaar cabotegravir (ImPrepCab)

HIV-pre-exposure profylaxe in Latijns-Amerika: Resultaten van gerandomiseerde klinische onderzoeken en observationele studies hebben aangetoond dat orale tenofovirdisoproxilfumaraat-gebaseerde pre-exposure profylaxe (PrEP) bescherming biedt tegen HIV-acquisitie. Er is bevestigd dat deze bescherming zowel effectief als veilig is bij alle soorten blootstelling, geslachten en genderidentiteiten en doseringsregimes. PrEP wordt nu aanbevolen als onderdeel van het standaard preventieregime door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) voor personen met een aanzienlijk risico op hiv-infectie. Het vergroten van de toegang tot PrEP is een prioriteit in Latijns-Amerika, waar verschillende landen een stijgende incidentie van hiv-infecties hebben geregistreerd, vooral onder mannen die seks hebben met mannen (MSM).

In 2020 waren er naar schatting 930.000 mensen in Brazilië met hiv (PLWH). Recente studies schatten dat de hiv-prevalentie onder Braziliaanse MSM ongeveer 23% bedraagt ​​en dat het percentage onder transgendervrouwen (TGW) in sommige steden meer dan 30% bedraagt. Jonge MSM behoren tot de weinige bevolkingsgroepen met een toenemend aantal nieuwe hiv-infecties in Brazilië, waar de hiv-incidentie in de totale bevolking is gestabiliseerd. PrEP in Brazilië is gratis verkrijgbaar via het nationale volksgezondheidssysteem. Vanaf mei 2022 waren er 424 gezondheidscentra in alle Braziliaanse staten die PrEP aanboden aan ongeveer 343.000 personen. Hoewel meer dan 80% van de huidige PrEP-gebruikers in Brazilië MSM is, blijft het gebruik van PrEP ver onder de schatting van 2018 van 66.120 Braziliaanse MSM in de leeftijd van 15-64 jaar die in aanmerking kwamen voor en bereid waren om PrEP te gebruiken. Dit aantal zal waarschijnlijk nog hoger zijn met schattingen van de bevolking in 2021. Van de meer dan 57.000 personen die in Brazilië met PrEP begonnen, stopte ongeveer 43% met het gebruik ervan. Stoppen met PrEP kwam veel voor bij MSM (~40%) en TGW (meer dan 50%).

Op Tenofovir gebaseerde orale PrEP is effectief geweest in het drastisch verminderen van hiv-incidentie op populatieniveau in meerdere districten, waaronder Londen, San Francisco, New South Wales en op het platteland van Kenia en Oegand. Ondanks deze successen heeft PrEP de hiv-incidentie niet in gelijke mate verminderd, met name onder de meest risicogroepen (vrouwen, jongeren, raciale en etnische minderheden MSM en TGW), vanwege problemen met de therapietrouw van de gebruiker. PrEP Brasil, de Braziliaanse dagelijkse orale PrEP-demonstratiestudie, stelde vast dat 74% van de totale deelnemers niveaus van beschermende medicijnen had. Desalniettemin hadden jonge deelnemers en TGW tijdens het onderzoek afnemende concentraties van beschermende geneesmiddelen. Daarnaast gegevens van de ImPrEP-studie, de grootste PrEP-demonstratiestudie in Latijns-Amerika met als doel de haalbaarheid te evalueren van PrEP-implementatie op dezelfde dag voor MSM en transgendervrouwen in de context van de volksgezondheidsstelsels van Brazilië, Mexico en Peru , identificeerde lagere PrEP-adhesie bij transgendervrouwen en personen jonger dan 24 jaar.

Om PrEP-voordelen te realiseren, moeten individuen zowel PrEP starten als PrEP blijven gebruiken tijdens risicovolle periodes. In meerdere onderzoeken zijn de redenen om met PrEP te stoppen of nooit te beginnen onder meer, naast problemen om toegang te krijgen tot de medicatie, een laag zelf ingeschat risico, zorgen over bijwerkingen van medicatie of de wens om niet dagelijks een pil te nemen, stigmatisering of concurrerende levensgebeurtenissen. Langwerkende PrEP-middelen hebben het potentieel om sommige van deze problemen aan te pakken door consistente bescherming te bieden door middel van niet-frequente, discrete toediening, waardoor wordt vermeden dat men zich moet houden aan een dagelijks oraal regime en de noodzaak van onthulling met sekspartners en kennissen.

Langwerkende cabotegravir voor preventie Langwerkende injecteerbare cabotegravir (CAB-LA) is een nieuwe integrase strand-transfer inhibitor (INSTI). Twee grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's), bekend als HIV Prevention Trials Network (HPTN) Studie 083 en HPTN Studie 084, hebben de effectiviteit aangetoond van injecteerbaar cabotegravir in vergelijking met oraal tenofovir-disoproxilfumaraat/emtricitabine (TDF/FTC) PrEP.

HPTN 083 was een dubbelblinde dubbel-dummy RCT die de effectiviteit beoordeelde van elke 8-wekelijkse dosering van cabotegravir voor PrEP in vergelijking met orale TDF/FTC PrEP onder cisgendermannen en TGW op 43 locaties in de Verenigde Staten, Latijns-Amerika, Azië , en Afrika met behulp van een non-inferioriteitsonderzoeksopzet. In totaal kregen 4.566 deelnemers, van wie 12,5% TGW was, 1:1 toegewezen aan injecteerbare cabotegravir die om de 8 weken of dagelijks oraal TDF/FTC PrEP werd gegeven en werden gedurende 153 weken gevolgd tijdens de geblindeerde fase van het onderzoek. Het geblindeerde deel van het onderzoek werd voortijdig stopgezet vanwege de werkzaamheid, waarbij injecteerbaar cabotegravir statistische superioriteit aantoonde ten opzichte van TDF/FTC met een hazard ratio (HR) van 0,34 voor hiv-incidentie in vergelijking met TDF/FTC [95% betrouwbaarheidsinterval (BI)=0,18 -0,62]. Bewijs van HIV-infectie na inschrijving werd geïdentificeerd bij 51 deelnemers, waarbij slechts 12 van de gevallen voorkwamen in de cabotegravir-groep. Bij het onderzoeken van subgroepen bleef de omvang en richting van de effectiviteit van cabotegravir behouden onder populaties die in het verleden grotere therapietrouwproblemen met TDF/FTC PrEP hebben ervaren, onder meer onder jongeren, TGW en Amerikaanse zwarte deelnemers.

Bijgewerkte resultaten, waaronder incidentele hiv-infecties voor de niet-geblindeerde periode van jaar 1, tonen 11 nieuwe incidente hiv-infecties in de CAB-arm en 31 in de TDF/FTC-arm, met behoud van een HR van 0,34, met incidentiecijfers in beide armen die meer dan 1½ maal hoger zijn in de niet-geblindeerde periode in vergelijking met de geblindeerde periode, waarbij geen nieuwe veiligheidsproblemen werden vastgesteld. De therapietrouw aan PrEP nam in beide armen in de loop van de tijd af. In de TDF/FTC-arm daalde de therapietrouw van 73% in de geblindeerde periode tot 59% in de niet-geblindeerde periode van jaar 1. In de CAB-arm daalde de "dekking" van de injectie van 91,5% tijdens de geblindeerde studieperiode tot 79,9% tijdens de niet-geblindeerde periode van jaar 1.

Een belangrijk kenmerk van op ARV gebaseerde PrEP-regimes is hoe lang het medicijn aanhoudt na de laatste toediening (d.w.z. de staartfase van het medicijn). Aanvankelijk werd gedacht dat de farmacokinetische staart een periode van kwetsbaarheid zou kunnen creëren bij personen die een HIV-infectie oplopen, waardoor resistente stammen zouden kunnen ontstaan ​​(33,34). Op basis van de huidige gegevens lijkt het echter zeer onwaarschijnlijk dat dit een periode van kwetsbaarheid is, aangezien er geen incidentele infecties hebben plaatsgevonden tijdens de farmacologische staartperiode in de HTPN 083-studie.

Zeldzame doorbraakinfecties werden waargenomen in HPTN 083, maar de detectie van hiv-infectie bij deelnemers die CAB PrEP kregen, werd vaak vertraagd met behulp van standaard hiv-testalgoritmen. Integrase strand transfer inhibitor (INSTI) resistentie-geassocieerde mutaties (RAM's) werden gedetecteerd bij 5 aan CAB blootgestelde deelnemers met hiv-infectie (GenoSure PRIME-assay, virale belasting [VL] ≥500 c/ml); 2 andere deelnemers hadden geen genotyperingsresultaten omdat alle VL's <500 c/mL waren. Bij alle 7 deelnemers werd de detectie van infectie op onderzoekslocaties met behulp van snelle tests en antigeen-/antilichaamtesten vertraagd (mediaan 60 dagen; bereik 35-117) en alle 7 deelnemers ontvingen CAB-LA-injecties nadat HIV-infectie had plaatsgevonden. Het gebruik van een single-genome sequencing (SGS) INSTI genotyperingstest detecteerde INSTI RAM's bij 6/7 deelnemers. Het gebruik van een RNA-assay met een detectielimiet (LOD) van 30 kopieën/ml detecteerde een infectie voordat een grote INSTI RAM werd gedetecteerd (4 gevallen) of voordat er extra grote INSTI RAM's werden verzameld (2 gevallen). In het laatste geval kon dit niet worden beoordeeld, aangezien SGS niet succesvol was vóór het eerste locatiebezoek. In overeenstemming met de onlangs vrijgegeven CDC-richtlijnen, zou een eerdere detectie van HIV-infectie met behulp van een HIV-RNA-assay in de setting van CAB-LA PrEP het mogelijk maken om eerder met antiretrovirale therapie (ART) te beginnen, wat het risico op INSTI-resistentie kan verminderen. De impact van verschillende hiv-teststrategieën op INSTI-resistentie in de praktijk is onduidelijk, waardoor wetenschappelijke implementatieprojecten van cruciaal belang zijn.

Gebruikmakend van een vergelijkbare opzet van een superioriteitsonderzoek, schreven HPTN 084 HIV-negatieve cisgendervrouwen in die risico liepen op HIV-infectie op 20 locaties in 7 landen in Afrika bezuiden de Sahara, waaronder Zuid-Afrika, Botswana, Eswatini, Zimbabwe, Malawi, Kenia en Oeganda. In totaal waren er 3.223 cisgendervrouwen ingeschreven, waarvan 57% tussen de 18 en 25 jaar oud was. Er werden 40 bevestigde hiv-infecties waargenomen gedurende 3892 persoonsjaren follow-up. De totale hiv-incidentie onder alle deelnemers aan de studie was 1%, wat suggereert dat beide producten zeer effectief waren in het voorkomen van hiv in deze populatie. Er werden vier infecties gedetecteerd in de CAB-arm, wat overeenkomt met een incidentie van 0,2%, en 36 infecties werden gedetecteerd bij deelnemers toegewezen aan TDF/FTC, wat overeenkomt met een incidentie van 1,85%. Er werden geen verschillen in behandelingseffecten waargenomen in vooraf gespecificeerde subgroepanalyses waarin effecten werden onderzocht op basis van leeftijd, BMI en anticonceptiegebruik.

Gegevens van 083 en 084 ondersteunden de regelgevende goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration van CAB-LA voor hiv-preventie op 20 december 2021. Vervolgens is in tal van landen, waaronder Brazilië, nationale regelgevende goedkeuring voor CAB-LA PrEP aangevraagd.

De ImPrEP-studie: ImPrEP is een door UNITAID gefinancierd PrEP-implementatieproject in meerdere landen. Het is een samenwerking tussen de Oswaldo Cruz Foundation (Fiocruz) en ministeries van Volksgezondheid uit Brazilië, Peru en Mexico. Een van de ImPrEP-componenten was een prospectieve, open-label demonstratiestudie op meerdere locaties om de acceptatie, aanvaardbaarheid en haalbaarheid van dagelijkse TDF/FTC orale PrEP op dezelfde dag te beoordelen onder MSM en TGW met een aanzienlijk risico op hiv-acquisitie. In totaal hebben 28 locaties het onderzoek uitgevoerd, 14 locaties in Brazilië, 4 in Mexico en 10 in Peru. In totaal waren er in totaal 9.509 deelnemers ingeschreven, waarvan 26% jong was (18-24 jaar), 73% niet-blank en meer dan 640 (5,6%) deelnemers TGW waren. Over het algemeen had 68% van de deelnemers een langdurig engagement; jongere, lager opgeleide deelnemers, TGW en sekswerkers hadden echter aanzienlijk minder kans op langdurige betrokkenheid.

Hoewel de hiv-incidentie tijdens het onderzoek relatief laag was (0,82/100 persoonsjaren), was deze hoger onder niet-blanke, jongere (18-24 jaar) en TGW-deelnemers. Deze onevenredig slechtere resultaten benadrukken dat PrEP-middelen die geen dagelijkse of geplande orale dosering vereisen, het effectieve PrEP-gebruik onder deze meest kwetsbare bevolkingsgroepen zouden kunnen verhogen. Het is geruststellend dat injecteerbare cabotegravir in klinische onderzoeken een vergelijkbare effectiviteit heeft aangetoond bij jongeren, zwarte MSM en TGW. Voordelen bij het omzeilen van dagelijks therapietrouwgedrag worden echter mogelijk niet gerealiseerd als individuen geen toegang hebben tot injecteerbare PrEP of niet terugkomen voor herhaalde injecties. Aanvullende gegevens van de levering van injecteerbare PrEP-diensten in de praktijk zijn nodig ter ondersteuning van de uitrol en nationale programmabeslissingen om CAB LA PrEP op te nemen als onderdeel van preventiediensten.

Persoonsgerichte hiv-preventie: De kern van persoonsgerichte hiv-preventie is de erkenning dat mensen het best geplaatst zijn om te beslissen welke preventiemethoden voor hen geschikt zijn en dat hun voorkeuren in de loop van hun leven kunnen veranderen. Persoonsgerichte zorg legt de nadruk op het voldoen aan de seksuele voorkeuren, behoeften en doelen van een individu, met behulp van persoonsgerichte counselingbenaderingen, zoals gedeelde besluitvorming. In een adviesbezoek waarbij gebruik wordt gemaakt van gedeelde besluitvorming, wordt het individu erkend als de expert met betrekking tot zijn geleefde ervaring, levenssituaties, behoeften en voorkeuren voor preventie en zorg op het gebied van seksuele gezondheid. De conclusie van zo'n adviesgesprek kan zijn dat patiënten ervoor kiezen om geen preventiemethode te gebruiken of om een ​​effectievere methode te staken voor een minder effectieve methode (of helemaal geen methode). Centraal in een mensgerichte benadering van hiv-preventie staat het effectief communiceren van informatie over de voor- en nadelen van beschikbare methoden en over productkenmerken om geïnformeerde besluitvorming te vergemakkelijken. Een mensgerichte benadering ondersteunt ook de therapietrouw, als eenmaal voor een hiv-preventiemethode is gekozen, op manieren die door de gebruiker van de methode als ondersteunend en nuttig worden ervaren.

Er is implementatieonderzoek nodig om de opschaling van CAB-LA PrEP voor te bereiden: Nu de werkzaamheid van CAB-LA PrEP is bewezen in grote klinische onderzoeken, moeten implementatiestudies onderzoeken hoe de levering ervan het beste kan worden geïntegreerd in bestaande PrEP-diensten in 'real life'. instellingen van de wereld. Implementatiestudies bieden cruciale informatie over hoe interventies, waarvan bewezen is dat ze effectief zijn onder gerandomiseerde klinische proefomstandigheden, kunnen worden geoptimaliseerd voor levering binnen routinematige servicecontexten. Implementatieonderzoek biedt de mogelijkheid om implementatiebarrières te identificeren en om de haalbaarheid en aanvaardbaarheid van interventies en de effectiviteit van interventies te maximaliseren.

De onderzoekers stellen een CAB-LA-implementatie-effectiviteitsonderzoek (hybride type 2) voor dat gebruikmaakt van de impact van het huidige ImPrEP-project in Brazilië om kritisch bewijs te genereren over de haalbaarheid, aanvaardbaarheid en effectiviteit van het opnemen van CAB-LA PrEP in bestaande diensten voor orale PrEP. Dit implementatieproject is volledig gebaseerd op de principes van mensgerichte zorg, met een focus op respect voor de voorkeur van de deelnemer en de uitgesproken behoeften. De resultaten van de studie zullen de basis vormen voor aanbevelingen voor wereldwijde richtlijnen, voor regionale en nationale beleidsontwikkeling en voor begeleiding bij de implementatie van programma's voor Brazilië en andere lage- en middeninkomenslanden (LMIC).

Op het gebied van anticonceptie hebben de toegenomen beschikbaarheid van methode-opties en geïnformeerde besluitvorming over methodekeuze de acceptatie en persistentie van de gebruikte anticonceptiemethoden verbeterd. Het is waarschijnlijk dat het uitbreiden van methode-opties voor hiv-preventie op dezelfde manier de acceptatie en persistentie zal verbeteren. Geïnformeerde besluitvorming vereist echter dat de gebruiker begrijpt hoe methoden moeten worden gebruikt, mogelijke bijwerkingen en effectiviteit. Hoewel de begeleiding van gezondheidswerkers een cruciale rol speelt bij het verstrekken van informatie aan patiënten over verschillende methoden, heeft mobiele gezondheidszorg (mHealth) een groot potentieel om waardevolle aanvullende educatieve ondersteuning te bieden. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat hulpmiddelen voor het ondersteunen van beslissingen zowel acceptabel als effectief zijn bij het begeleiden van anticonceptiebeslissingen van vrouwen. De onderzoekers zullen een soortgelijke mHealth-educatie- en beslissingsondersteunende tool ontwikkelen en testen voor gebruik in MSM-, niet-binaire en transgenderpopulaties.

Naleving van het CAB LA-injectieschema (na 1 maand voor een tweede dosis, en daarna elke 2 maanden) zal cruciaal zijn om hiv-acquisitie te voorkomen. Hoewel de resultaten van HPTN 083 en 084 aantoonden dat de deelnemers over het algemeen een betere therapietrouw hadden bij bezoeken aan de kliniek voor hun CAB LA-injecties dan bij dagelijkse orale PrEP, is er voor sommige gebruikers extra ondersteuning nodig om de bezoeken aan de CAB LA-injectiekliniek te behouden. In een gerandomiseerde, gecontroleerde studie verbeterde ondersteuning op basis van interactieve korte berichten (sms) de dagelijkse orale PrEP-persistentie (80% vs. 57% na 36 weken, p<0,01) in vergelijking met de standaardzorg bij diverse jonge MSM die risico lopen op hiv overname in de VS. In de huidige studie zullen de onderzoekers de impact testen van afspraakherinneringen via WhatsApp op de therapietrouw en voortzetting van CAB-LA PrEP door deelnemers.

Ten slotte zal dit implementatieonderzoek een verkenning omvatten van de beste, acceptabele hiv-teststrategie en algoritme voor gebruik met CAB LA PrEP. Een belangrijke uitdaging bij de implementatie van injecteerbaar cabotegravir als PrEP is de impact ervan op de diagnose van doorbraak hiv-infecties. Detectie van hiv-infectie op onderzoekslocaties was vertraagd bij deelnemers aan zowel HPTN 083 als 084, wat de uitdaging illustreert van het gebruik van conventionele testbenaderingen om te screenen op hiv-infectie in onderzoeken met krachtige, langwerkende PrEP-middelen. Met CAB-LA kan het resultaat van een vertraagde diagnose bijdragen aan de ontwikkeling van resistentie-geassocieerde mutaties die naar verwachting zouden leiden tot verminderde gevoeligheid voor integraseremmers. Het gebruik van een hiv-RNA-assay voor screening zou deze infecties mogelijk eerder kunnen opsporen, waardoor eerder met ART kan worden begonnen en het ontstaan ​​van hiv-resistentie kan worden voorkomen. Desalniettemin is het testen van de virale belasting (VL) duur en zou de implementatie van op cabotegravir gebaseerd PrEP in LMIC's beperkt kunnen blijven als deze testvereisten zouden worden overgenomen door regelgevende instanties en richtlijnpanels. Vroege detectie van HIV-infectie en snelle ART-initiatie zou de klinische resultaten kunnen verbeteren bij personen die ondanks CAB-LA-profylaxe geïnfecteerd raken. Naast HIV-sneltesten zal deze studie het gebruik van point-of-care VL-testen met GeneXpert voor VL omvatten om HIV-infectie te identificeren die niet detecteerbaar is met de HIV-sneltesten bij inschrijving. Door het gebruik van deze technologie kunnen deelnemers VL-resultaten ontvangen en, indien negatief, dezelfde dag een CAB LA-injectie krijgen. Het gebruik van niet-INSTI ART om mensen te behandelen die hiv krijgen terwijl ze injecteerbare CAB gebruiken, kan een optie zijn.