Implementering af præ-eksponeringsprofylakse af injicerbart cabotegravir (ImPrepCab)

HIV præ-eksponeringsprofylakse i Latinamerika: Resultater fra randomiserede kliniske forsøg og observationsstudier har bevist, at oral tenofovirdisoproxilfumarat-baseret præ-eksponeringsprofylakse (PrEP) er beskyttende mod HIV-optagelse. Denne beskyttelse er blevet bekræftet at være både effektiv og sikker på tværs af alle typer eksponeringer, køn og kønsidentiteter og doseringsregimer. PrEP anbefales nu som en del af standardforebyggelsesregimen af ​​Verdenssundhedsorganisationen (WHO) til personer med betydelig risiko for HIV-infektion. Øget PrEP-adgang er en prioritet i Latinamerika, hvor flere lande har registreret en stigende forekomst af hiv-infektioner, især blandt mænd, der har sex med mænd (MSM).

I 2020 var der anslået 930.000 mennesker i Brasilien, der levede med HIV (PLWH). Nylige undersøgelser anslår, at en hiv-prævalens blandt brasiliansk MSM når op på cirka 23 %, og en hyppighed blandt transkønnede kvinder (TGW) overstiger 30 % i nogle byer. Unge MSM er blandt de få populationer med et stigende antal nye hiv-infektioner i Brasilien, hvor hiv-forekomsten har stabiliseret sig i den samlede befolkning. PrEP i Brasilien er frit tilgængeligt gennem det nationale offentlige sundhedssystem. I maj 2022 var der 424 sundhedscentre i alle brasilianske stater, der leverede PrEP til cirka 343.000 personer. Selvom over 80 % af nuværende PrEP-brugere i Brasilien er MSM, er PrEP-udnyttelsen fortsat et godt stykke under 2018-estimatet på 66.120 brasilianske MSM i alderen 15-64 år, som var berettiget til og villige til at bruge PrEP. Dette tal vil sandsynligvis være endnu højere med befolkningsestimater for 2021. Blandt mere end 57.000 personer, der påbegyndte PrEP i Brasilien, ophørte cirka 43 % med at bruge det. Seponering af PrEP var almindelig blandt MSM (~40%) og TGW (over 50%).

Tenofovir-baseret oral PrEP har været effektiv til dramatisk at reducere HIV-forekomsten på befolkningsniveau i flere distrikter, herunder London, San Francisco, New South Wales og i landdistrikterne i Kenya og Ugand. På trods af disse succeser har PrEP ikke reduceret hiv-forekomsten ligeligt, især blandt de mest udsatte befolkningsgrupper (kvinder, unge, racemæssige og etniske minoriteter MSM og TGW) på grund af brugernes overholdelsesudfordringer. PrEP Brasil, det brasilianske daglige orale PrEP-demonstrationsstudie, identificerede, at 74 % af de samlede deltagere havde beskyttende lægemiddelniveauer. Ikke desto mindre havde unge deltagere og TGW faldende koncentrationer af beskyttende lægemiddel gennem hele undersøgelsen. Derudover data fra ImPrEP-undersøgelsen, den største PrEP-demonstrationsundersøgelse i Latinamerika med det formål at evaluere gennemførligheden af ​​PrEP-implementering samme dag til MSM og transkønnede kvinder i sammenhæng med de offentlige sundhedssystemer i Brasilien, Mexico og Peru , identificerede lavere PrEP-adhærens blandt transkønnede kvinder og personer yngre end 24 år.

For at opnå PrEP-fordele skal individer både starte PrEP og forblive på PrEP i risikoperioder. I flere undersøgelser inkluderer årsager til at stoppe eller aldrig påbegynde PrEP, ud over udfordringer med at få adgang til medicinen, lav selvopfattet risiko, bekymringer om medicinbivirkninger eller et ønske om ikke at tage en daglig pille, stigmatisering eller konkurrerende livsbegivenheder. Langtidsvirkende PrEP-midler har potentiale til at imødegå nogle af disse bekymringer ved at give ensartet beskyttelse gennem sjælden, diskret administration, undgå at stole på overholdelse af en daglig oral kur og behovet for afsløring med sexpartnere og bekendte.

Langtidsvirkende cabotegravir til forebyggelse: Langtidsvirkende injicerbar cabotegravir (CAB-LA) er en ny integrase-streng-overførselshæmmer (INSTI). To store randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er), kendt som HIV Prevention Trials Network (HPTN) Study 083 og HPTN Study 084, har vist effektiviteten af ​​injicerbart cabotegravir sammenlignet med oral tenofovir-disoproxil-fumarat/emtricitabin (TDF/FTC) PrEP.

HPTN 083 var en dobbeltblind dobbelt-dummy RCT, som vurderede effektiviteten af ​​hver 8-ugers dosering af cabotegravir til PrEP sammenlignet med oral TDF/FTC PrEP blandt cisgender-mænd og TGW på 43 steder i USA, Latinamerika, Asien , og Afrika ved hjælp af et ikke-mindreværdsstudiedesign. Samlet set blev 4.566 deltagere, hvoraf 12,5 % var TGW, tildelt 1:1 til injicerbart cabotegravir givet hver 8. uge eller daglig oral TDF/FTC PrEP og blev fulgt i 153 uger under den blindede fase af undersøgelsen. Den blindede del af undersøgelsen blev stoppet tidligt for effektivitet, hvor injicerbart cabotegravir viste statistisk overlegenhed i forhold til TDF/FTC med et hazard ratio (HR) på 0,34 for HIV-incidens sammenlignet med TDF/FTC [95 % konfidensinterval (CI)=0,18 -0,62]. Beviser for HIV-infektion efter tilmelding blev identificeret hos 51 deltagere, hvor kun 12 af tilfældene forekom i cabotegravirgruppen. Ved undersøgelse af undergrupper blev størrelsen og retningen af ​​effektiviteten af ​​cabotegravir bevaret blandt populationer, der historisk set har oplevet større overholdelsesudfordringer med TDF/FTC PrEP, herunder blandt unge, TGW og amerikanske sorte deltagere.

Opdaterede resultater inklusive hændelige hiv-infektioner for år 1 ublindet periode viser 11 nye hændelige hiv-infektioner i CAB-armen og 31 i TDF/FTC-armen, der opretholder en HR på 0,34, med incidensrater i begge arme, der viser mere end 1½ gange højere i den ikke-blindede periode sammenlignet med den blindede periode, uden at der er identificeret nye sikkerhedsproblemer. PrEP adhærens faldt i begge arme over tid. I TDF/FTC-armen faldt adhærensen fra 73 % i den blindede periode til 59 % i den år 1 ublindede periode. I CAB-armen faldt injektions-"dækningen" fra 91,5 % i løbet af den blindede undersøgelsesperiode til 79,9 % i løbet af år 1 ublindet periode.

En vigtig egenskab ved ARV-baserede PrEP-regimer er, hvor længe lægemidlet varer ved efter den endelige administration (dvs. lægemidlets halefase). Det blev oprindeligt antaget, at den farmakokinetiske hale kunne skabe en periode med sårbarhed hos personer, der får HIV-infektion, hvilket muliggør fremkomsten af ​​lægemiddelresistente stammer (33,34). Baseret på de nuværende data forekommer det dog meget usandsynligt, at dette er en sårbarhedsperiode, da der ikke er sket hændelige infektioner i den farmakologiske haleperiode i HTPN 083-studiet.

Sjældne gennembrudsinfektioner blev observeret i HPTN 083, men påvisning af HIV-infektion hos deltagere, der modtog CAB PrEP, blev ofte forsinket ved brug af standard HIV-testalgoritmer. Integrasestreng transfer inhibitor (INSTI) resistensassocierede mutationer (RAM'er) blev påvist i 5 CAB-eksponerede deltagere med HIV-infektion (GenoSure PRIME-assay, viral load [VL] ≥500 c/mL); 2 andre deltagere havde ikke genotyperesultater, da alle VL'er var <500 c/ml. Hos alle 7 deltagere blev påvisning af infektion på undersøgelsessteder ved hjælp af hurtige test og antigen/antistoftest forsinket (median 60 dage; interval 35-117), og alle 7 deltagere modtog CAB-LA-injektioner efter HIV-infektion var opstået. Brugen af ​​en enkelt-genom-sekventering (SGS) INSTI-genotypeanalyse påviste INSTI-RAM'er hos 6/7 deltagere. Anvendelsen af ​​et RNA-assay med en detektionsgrænse (LOD) på 30 kopier/ml påviste infektion før en større INSTI RAM blev påvist (4 tilfælde) eller før yderligere større INSTI RAM'er akkumulerede (2 tilfælde). I det sidste tilfælde kunne dette ikke vurderes, da SGS ikke havde succes før det første site-positive besøg. I overensstemmelse med nyligt udgivne CDC-retningslinjer vil tidligere påvisning af HIV-infektion ved hjælp af et HIV RNA-assay i omgivelserne af CAB-LA PrEP muliggøre tidligere initiering af antiretroviral terapi (ART), hvilket kan reducere risikoen for INSTI-resistens. Virkningen af ​​forskellige HIV-teststrategier på INSTI-resistens i den virkelige verden er uklar, hvilket gør implementeringsvidenskabelige projekter kritiske.

Ved at bruge et lignende overlegenhedsstudiedesign indskrev HPTN 084 HIV-negative cis-kønnede kvinder med risiko for HIV-infektion på 20 steder i 7 lande i Afrika syd for Sahara, herunder Sydafrika, Botswana, Eswatini, Zimbabwe, Malawi, Kenya og Uganda. Samlet blev 3.223 cis-kønnede kvinder tilmeldt, med 57% af deltagerne 18-25 år gamle. Der blev observeret 40 bekræftede HIV-infektioner i løbet af 3892 personårs opfølgning. Den samlede HIV-incidens blandt alle undersøgelsesdeltagere var 1 %, hvilket tyder på, at begge produkter var yderst effektive til at forebygge HIV i denne population. Fire infektioner blev påvist i CAB-armen, hvilket svarer til en incidens på 0,2 %, og 36 infektioner blev påvist hos deltagere tildelt TDF/FTC, hvilket svarer til en incidens på 1,85 %. Der blev ikke observeret forskelle i behandlingseffekter i præspecificerede undergruppeanalyser, der udforskede effekter efter alder, BMI og brug af prævention.

Data fra 083 og 084 understøttede den amerikanske Food and Drug Administrations regulatoriske godkendelse af CAB-LA til HIV-forebyggelse den 20. december 2021. Efterfølgende er der søgt om national myndighedsgodkendelse for CAB-LA PrEP i adskillige lande, herunder Brasilien.

ImPrEP-undersøgelsen: ImPrEP er et UNITAID-finansieret PrEP-implementeringsprojekt i flere lande. Det er et samarbejde mellem Oswaldo Cruz Foundation (Fiocruz) og sundhedsministerier fra Brasilien, Peru og Mexico. En af ImPrEP-komponenterne har været en multi-site prospektiv, åben-label demonstrationsundersøgelse for at vurdere optagelsen, acceptabiliteten og gennemførligheden af ​​samme dag, daglig TDF/FTC oral PrEP blandt MSM og TGW med betydelig risiko for HIV-erhvervelse. I alt 28 steder gennemførte undersøgelsen, 14 steder i Brasilien, 4 i Mexico og 10 i Peru. Samlet set var i alt 9.509 deltagere tilmeldt, hvoraf 26% var unge (18-24 år), 73% var ikke-hvide, og over 640 (5,6%) deltagere var TGW. Samlet set havde 68 % af deltagerne langsigtet engagement; yngre, mindre uddannede deltagere, TGW og sexarbejdere var dog signifikant mindre tilbøjelige til at nå langsigtet engagement.

Selvom hiv-incidensen under undersøgelsen var relativt lav (0,82/100 personår), var den højere blandt ikke-hvide, yngre (18-24 år) og TGW-deltagere. Disse uforholdsmæssigt dårligere resultater fremhæver, at PrEP-midler, der ikke kræver daglig eller planlagt oral dosering, kan øge den effektive PrEP-anvendelse blandt disse mest sårbare populationer. Det er betryggende, at injicerbart cabotegravir har vist sammenlignelig effektivitet blandt unge, sort MSM og TGW i kliniske forsøg. Fordelene ved at omgå daglig adhærensadfærd kan dog muligvis ikke realiseres, hvis individer ikke kan få adgang til injicerbart PrEP eller ikke vender tilbage til gentagne injektioner. Yderligere data fra injicerbar PrEP-tjenesteydelse i virkelige omgivelser vil være nødvendige for at understøtte udrulning og nationale programbeslutninger om at inkludere CAB LA PrEP som en del af forebyggelsestjenester.

Personcentreret HIV-forebyggelse: Kernen i personcentreret HIV-forebyggelse er anerkendelsen af, at folk er bedst placeret til at beslutte, hvilke forebyggelsesmetoder der er rigtige for dem, og at deres præferencer kan ændre sig i løbet af deres liv. Personcentreret pleje lægger vægt på at opfylde et individs seksuelle præferencer, behov og mål ved at bruge personcentrerede rådgivningstilgange, såsom delt beslutningstagning. I et rådgivningsbesøg, der udnytter fælles beslutningstagning, anerkendes individet som eksperten med hensyn til deres levede oplevelse, livssituationer, behov og præferencer for forebyggelse og pleje af seksuel sundhed. Konklusionen på en sådan rådgivningssamtale kan omfatte patienter, der vælger ikke at bruge en forebyggelsesmetode eller ophører med en mere effektiv metode til en mindre effektiv metode (eller slet ingen metode). Centralt for en menneskecentreret tilgang til HIV-forebyggelse er effektiv kommunikation af information om fordele og ulemper ved tilgængelige metoder og om produktkarakteristika for at lette informeret beslutningstagning. En menneskecentreret tilgang understøtter også overholdelse, når først en hiv-forebyggelsesmetode er blevet valgt, på måder, som vil opleves som støttende og nyttige af metodebrugeren.

Implementeringsforskning er nødvendig for at forberede opskalering af CAB-LA PrEP: Nu hvor effektiviteten af ​​CAB-LA PrEP er blevet bevist i store kliniske forsøg, skal implementeringsstudier undersøge, hvordan man bedst integrerer dets levering i eksisterende PrEP-tjenester i virkeligheden verdens indstillinger. Implementeringsstudier giver afgørende information om, hvordan interventioner, der har vist sig at være effektive under randomiserede kliniske forsøgsforhold, kan optimeres til levering inden for rutinemæssige servicekontekster. Implementeringsforskning giver mulighed for at identificere implementeringsbarrierer og for at maksimere gennemførligheden og acceptablen af ​​interventionslevering samt interventionseffektivitet.

Efterforskerne foreslår et CAB-LA-implementeringseffektivitetsforskningsstudie (hybrid type 2), der udnytter virkningen af ​​det nuværende ImPrEP-projekt i Brasilien til at generere kritisk bevis om gennemførligheden, acceptabiliteten og effektiviteten af ​​at inkorporere CAB-LA PrEP i eksisterende tjenester til oral PrEP. Dette implementeringsprojekt er fuldt funderet i principperne for menneskecentreret pleje, med fokus på respekt for deltagerens præferencer og udtrykte behov. Undersøgelsesresultater vil informere globale retningslinjer for anbefalinger, regional og national politikudvikling og vejledning i programimplementering for Brasilien og andre lav- og mellemindkomstlande (LMIC).

Inden for præventionsområdet har øget tilgængelighed af metodemuligheder og informeret beslutningstagning om metodevalg forbedret optagelsen og persistensen af ​​de anvendte præventionsmetoder. Det er sandsynligt, at udvidelse af metodemulighederne til HIV-forebyggelse på samme måde vil forbedre optagelsen og persistensen. Men informeret beslutningstagning kræver, at brugerne forstår, hvordan metoder skal bruges, potentielle bivirkninger og effektivitet. Selvom rådgivning af sundhedsarbejdere spiller en afgørende rolle i at give patienterne information om forskellige metoder, har mobil sundhed (mHealth) et stort potentiale for at give værdifuld yderligere pædagogisk støtte. For eksempel har beslutningsstøtteværktøjer vist sig at være både acceptable og effektive til at vejlede kvinders præventionsbeslutninger. Efterforskerne vil udvikle og teste et lignende mHealth-uddannelses- og beslutningsstøtteværktøj til brug i MSM, ikke-binære og transkønnede populationer.

Overholdelse af CAB LA-injektionsskemaet (ved 1 måned for en anden dosis og hver 2. måned derefter) vil være afgørende for at forhindre HIV-optagelse. Selvom resultaterne af HPTN 083 og 084 viste, at deltagerne generelt havde bedre overholdelse af klinikbesøg for deres CAB LA-injektioner end for daglige orale PrEP, er der behov for yderligere støtte til at opretholde overholdelse af CAB LA-injektionsklinikbesøgene for nogle brugere. I et randomiseret kontrolleret forsøg forbedrede interaktiv SMS-baseret støtte den daglige orale PrEP-vedholdenhed (80 % vs. 57 % efter 36 uger, p<0,01) sammenlignet med standardbehandling blandt forskellige unge MSM med risiko for HIV opkøb i USA. I den nuværende undersøgelse vil efterforskerne teste virkningen af ​​WhatsApp-påmindelser om aftaler på deltagernes overholdelse og fortsættelse af CAB-LA PrEP.

Endelig vil dette implementeringsforskningsstudie omfatte en udforskning af den bedste, acceptable HIV-teststrategi og algoritme til brug med CAB LA PrEP. En vigtig udfordring med implementeringen af ​​injicerbart cabotegravir som PrEP er dets indvirkning på diagnosticering af banebrydende HIV-infektioner. Påvisning af HIV-infektion på undersøgelsessteder blev forsinket hos deltagere i både HPTN 083 og 084, hvilket illustrerer udfordringen ved at bruge konventionelle testmetoder til at screene for HIV-infektion i undersøgelser med potente, langtidsvirkende PrEP-midler. Med CAB-LA kan resultatet af forsinket diagnose bidrage til udviklingen af ​​resistensassocierede mutationer, som forventes at give nedsat modtagelighed for integraseinhibitorer. Anvendelsen af ​​et HIV RNA-assay til screening kunne muligvis opdage disse infektioner tidligere, hvilket medfører tidligere ART-initiering og forhindrer fremkomsten af ​​HIV-resistens. Ikke desto mindre er test af viral load (VL) dyrt og kan forårsage, at implementering af cabotegravir-baseret PrEP forbliver begrænset i LMIC'er, hvis disse testkrav vedtages af regulatoriske agenturer og retningslinjepaneler. Tidlig påvisning af HIV-infektion og hurtig påbegyndelse af ART kan forbedre de kliniske resultater hos personer, der bliver smittet på trods af CAB-LA-profylakse. Ud over HIV-hurtigtests vil denne undersøgelse inkorporere brugen af ​​point-of-care VL-test med GeneXpert for VL for at identificere HIV-infektion, der ikke kan påvises med HIV-hurtigtestene ved tilmelding. Brugen af ​​denne teknologi vil gøre det muligt for deltagerne at modtage VL-resultater og, hvis de er negative, modtage en CAB LA-injektion samme dag. Brugen af ​​ikke-INSTI ART til at behandle mennesker, der får HIV, mens de tager injicerbar CAB, kan være en mulighed.