カボテグラビル注射剤の曝露前予防の実施 (ImPrepCab)

ラテンアメリカにおける HIV 曝露前予防: 無作為化臨床試験と観察研究の結果から、経口テノホビル ジソプロキシル フマル酸塩ベースの曝露前予防 (PrEP) が HIV 感染を防ぐことが証明されています。 この保護は、すべてのタイプの暴露、性別と性同一性、および投与計画にわたって効果的かつ安全であることが確認されています. PrEP は現在、HIV 感染のリスクが高い個人に対して、世界保健機関 (WHO) によって標準的な予防レジメンの一部として推奨されています。 ラテンアメリカでは、PrEP へのアクセスを増やすことが優先事項であり、いくつかの国では、特に男性とセックスをする男性 (MSM) の間で HIV 感染率の増加が記録されています。

2020 年には、ブラジルには推定 930,000 人が HIV と共に生きています (PLWH)。 最近の研究では、ブラジルの MSM の HIV 感染率は約 23% に達し、一部の都市ではトランスジェンダー女性 (TGW) の感染率が 30% を超えていると推定されています。 若い MSM は、ブラジルで新たな HIV 感染者数が増加している数少ない集団の 1 つであり、HIV の発生率は人口全体で安定しています。 ブラジルの PrEP は、国の公衆衛生システムを通じて無料で入手できます。 2022 年 5 月の時点で、ブラジルのすべての州に 424 の医療センターがあり、約 343,000 人に PrEP を提供しています。 ブラジルの現在の PrEP ユーザーの 80% 以上が MSM ですが、PrEP の使用率は 2018 年の推定値である 66,120 人の 15 歳から 64 歳のブラジル人 MSM を大幅に下回り、PrEP を使用する資格があり、喜んで使用しています。 この数は、2021 年の人口推定ではさらに高くなる可能性があります。 ブラジルで PrEP を開始した 57,000 人を超える個人のうち、約 43% が使用を中止しました。 PrEP の中止は、MSM (~40%) と TGW (50% 以上) の間で一般的でした。

テノホビルベースの経口 PrEP は、ロンドン、サンフランシスコ、ニューサウスウェールズ州、およびケニアとウガンドの農村部を含む複数の地区で、人口レベルの HIV 発生率を劇的に減少させるのに効果的でした。 これらの成功にもかかわらず、PrEP は、特にリスクが最も高い集団 (女性、若者、人種的および民族的少数派の MSM、および TGW) の間で、使用者のアドヒアランスの課題により、HIV 発生率を均等に減少させることはできませんでした。 ブラジルの毎日の経口 PrEP デモンストレーション研究である PrEP Brasil では、全体の参加者の 74% が保護薬レベルを持っていることが確認されました。 それにもかかわらず、若い参加者と TGW では、研究を通じて保護薬濃度の減少率がありました。 さらに、ブラジル、メキシコ、ペルーの公衆衛生システムとの関連で、MSM およびトランスジェンダー女性への同日 PrEP 実施の実現可能性を評価することを目的とした、ラテンアメリカ最大の PrEP 実証研究である ImPrEP 研究からのデータ、トランスジェンダーの女性と24歳未満の個人のPrEP遵守率が低いことを確認しました。

PrEP のメリットを実現するには、個人が PrEP を開始し、リスクのある期間中も PrEP を継続する必要があります。 複数の研究によると、PrEP を中止または開始しない理由には、薬へのアクセスの難しさ、低い自己認識リスク、薬の副作用に関する懸念、毎日のピルを服用したくないという願望、偏見、または競合するライフイベントが含まれます。 長時間作用型 PrEP 剤は、頻度の低い個別の投与を通じて一貫した保護を提供し、毎日の経口レジメンへの順守に依存することを回避し、セックスパートナーや知人への開示の必要性を回避することにより、これらの懸念のいくつかに対処する可能性を秘めています。

予防のための長時間作用型カボテグラビル: 長時間作用型注射用カボテグラビル (CAB-LA) は、新規のインテグラーゼ鎖転移阻害剤 (INSTI) です。 HIV Prevention Trials Network (HPTN) Study 083 および HPTN Study 084 として知られる 2 つの大規模なランダム化比較試験 (RCT) では、経口テノホビル-ジソプロキシル-フマル酸塩/エムトリシタビン (TDF/FTC) PrEP と比較した場合の注射用カボテグラビルの有効性が実証されています。

HPTN 083 は、米国、ラテンアメリカ、アジアの 43 施設でシスジェンダーの男性および TGW を対象に、PrEP に対するカボテグラビルの 8 週間ごとの投与の有効性を経口 TDF/FTC PrEP と比較して評価した二重盲検ダブルダミー RCT でした。 、および非劣性研究デザインを使用したアフリカ。 全体として、4,566 人の参加者のうち 12.5% が TGW であり、8 週間ごとまたは毎日の経口 TDF/FTC PrEP で投与される注射用カボテグラビルに 1:1 で割り当てられ、試験の盲検段階で 153 週間追跡されました。 試験の盲検部分は有効性のために早期に中止され、カボテグラビル注射は、TDF/FTC と比較した場合、HIV 発生率のハザード比 (HR) が 0.34 [95% 信頼区間 (CI) = 0.18] で、TDF/FTC よりも統計的に優れていることが示されました。 -0.62]。 登録後の HIV 感染の証拠は 51 人の参加者で確認され、cabotegravir グループで発生したのは 12 例のみでした。 サブグループを調べると、カボテグラビルの有効性の大きさと方向性は、若者、TGW、および米国の黒人参加者を含む、歴史的に TDF/FTC PrEP のアドヒアランス課題を経験してきた集団の間で維持されました。

1 年目の非盲検期間の HIV 感染の発生を含む更新された結果は、CAB 群で 11 件、TDF/FTC 群で 31 件の新たな HIV 感染の発生を示し、0.34 の HR を維持し、両方の群の発生率が 1.5 倍以上高いことを示しています盲検期間と比較して非盲検期間では、新たな安全上の懸念は確認されませんでした。 PrEP アドヒアランスは、時間の経過とともに両腕で低下しました。 TDF/FTC 群では、アドヒアランスは盲検期間の 73% から 1 年目の非盲検期間の 59% に減少しました。 CAB 群では、注射の「カバー率」は、盲検試験期間中の 91.5% から 1 年目の非盲検期間中の 79.9% に低下しました。

ARV ベースの PrEP レジメンの重要な特徴は、薬物が最終投与後どのくらい持続するかです (すなわち、薬物のテール段階)。 当初、薬物動態のテールは、HIV 感染を獲得した人に脆弱な期間を作り出し、薬剤耐性株の出現を可能にする可能性があると考えられていました (33,34)。 ただし、現在のデータに基づくと、HTPN 083 試験の薬理学的テール期間中にインシデント感染が発生していないため、これが脆弱な期間である可能性は非常に低いと思われます.

HPTN 083 ではまれに画期的な感染が観察されましたが、標準的な HIV 検査アルゴリズムを使用した場合、CAB PrEP を受けた参加者の HIV 感染の検出はしばしば遅れました。 インテグラーゼ ストランド トランスファー インヒビター (INSTI) 耐性関連変異 (RAM) は、HIV 感染 (GenoSure PRIME アッセイ、ウイルス負荷 [VL] ≥500 c/mL) を伴う 5 人の CAB 曝露参加者で検出されました。他の 2 人の参加者は、すべての VL が 500 c/mL 未満だったため、ジェノタイピングの結果がありませんでした。 7人の参加者全員で、迅速な検査と抗原/抗体検査を使用した研究サイトでの感染の検出が遅れ（中央値60日​​、範囲35〜117日）、HIV感染が発生した後、7人の参加者全員がCAB-LA注射を受けました。 単一ゲノム配列決定 (SGS) INSTI ジェノタイピング アッセイの使用により、6/7 の参加者で INSTI RAM が検出されました。 検出限界 (LOD) が 30 コピー/mL の RNA アッセイを使用すると、主要な INSTI RAM が検出される前 (4 例)、または追加の主要な INSTI RAM が蓄積される前 (2 例) に感染が検出されました。 最後のケースでは、SGS が最初のサイト陽性の訪問の前に成功しなかったため、これを評価できませんでした。 新しくリリースされた CDC ガイドラインと一致して、CAB-LA PrEP の設定で HIV RNA アッセイを使用して HIV 感染を早期に検出することで、INSTI 耐性のリスクを軽減する可能性のある抗レトロウイルス療法 (ART) を早期に開始することができます。 現実世界の環境での INSTI 耐性に対するさまざまな HIV 検査戦略の影響は不明であり、実装科学プロジェクトが重要になります。

HPTN 084 では、同様の優越性研究デザインを使用して、南アフリカ、ボツワナ、エスワティニ、ジンバブエ、マラウイ、ケニア、ウガンダを含むサハラ以南のアフリカの 7 か国の 20 か所で、HIV 感染のリスクがある HIV 陰性のシスジェンダーの女性を登録しました。 全体として、3,223 人のシスジェンダーの女性が登録され、参加者の 57% が 18 ～ 25 歳でした。 3892 人年にわたる追跡調査で 40 人の HIV 感染が確認されました。 すべての研究参加者の全体的な HIV 発生率は 1% であり、両方の製品がこの集団の HIV 予防に非常に効果的であることを示唆しています。 0.2% の発生率に相当する CAB アームで 4 つの感染が検出され、1.85% の発生率に相当する TDF/FTC に割り当てられた参加者で 36 の感染が検出されました。 年齢、BMI、および避妊の使用による影響を調査する事前に指定されたサブグループ分析では、治療効果の違いは観察されませんでした。

083 と 084 のデータは、2021 年 12 月 20 日の HIV 予防のための CAB-LA の米国食品医薬品局の規制承認を裏付けています。 その後、ブラジルを含む多くの国で CAB-LA PrEP の国家規制当局の承認が求められています。

ImPrEP 研究: ImPrEP は、UNITAID が資金提供する多国間 PrEP 実施プロジェクトです。 これは、Oswaldo Cruz Foundation (Fiocruz) と、ブラジル、ペルー、メキシコの保健省との共同作業です。 ImPrEP コンポーネントの 1 つは、HIV 感染のリスクが高い MSM および TGW における同日、毎日の TDF/FTC 経口 PrEP の摂取、受容性、および実現可能性を評価するための、マルチサイトの前向き非盲検実証研究です。 ブラジルの 14 か所、メキシコの 4 か所、ペルーの 10 か所の合計 28 か所で調査が実施されました。 全体として、合計 9,509 人の参加者が登録され、26% が若者 (18 ～ 24 歳)、73% が非白人、640 人以上 (5.6%) の参加者が TGW でした。 全体として、参加者の 68% が長期的に関与していました。ただし、若くて教育を受けていない参加者、TGW およびセックス ワーカーは、長期的な関与に達する可能性が大幅に低くなりました。

研究中の HIV 発生率は比較的低かったが (0.82/100 人年)、非白人、若い (18-24 歳) および TGW 参加者の間でより高かった。 これらの不釣り合いに悪い結果は、毎日または計画的な経口投与を必要としない PrEP 薬剤が、これらの最も脆弱な集団の間で効果的な PrEP の使用を増加させる可能性があることを強調しています。 注射可能なカボテグラビルが、臨床試験で若者、Black MSM、および TGW の間で同等の有効性を示したことは心強いことです。 ただし、個人が注射可能な PrEP にアクセスできない場合、または繰り返し注射に戻らない場合、毎日のアドヒアランス行動をバイパスする利点は実現されない可能性があります。 CAB LA PrEP を予防サービスの一部として含めるための展開と国家プログラムの決定をサポートするには、実世界の設定での注射可能な PrEP サービス提供からの追加データが必要になります。

人中心の HIV 予防: 人中心の HIV 予防の中核にあるのは、どの予防方法が自分に適しているかを決定するのに最適な立場にあること、およびその好みは人生の過程で変化する可能性があることを認識することです。 パーソン・センタード・ケアは、共有意思決定などのパーソン・センタード・カウンセリング・アプローチを使用して、個人の性的嗜好、ニーズ、および目標を満たすことを強調しています。 共有された意思決定を利用したカウンセリング訪問では、個人は、性的健康の予防とケアに対する彼らの生きた経験、生活状況、ニーズ、および好みに関する専門家として認識されます。 そのようなカウンセリングの会話の結論には、患者が予防法を使用しないことを選択したり、効果の低い方法のためにより効果的な方法を中止したりすることを選択する場合があります（または方法をまったく使用しません）. HIV 予防に対する人々中心のアプローチの中心は、利用可能な方法の長所と短所、および製品の特性に関する情報を効果的に伝達して、十分な情報に基づいた意思決定を促進することです。 人々中心のアプローチは、HIV 予防法が選択された後、その方法の使用者が支持的で有用であると経験する方法で、遵守をサポートします。

CAB-LA PrEP のスケールアップに備えて実装研究が必要: CAB-LA PrEP の有効性が大規模な臨床試験で証明された今、実装研究では、その配信を既存の PrEP サービスに最適に統合する方法を検討する必要があります。世界の設定。 実施研究は、無作為化された臨床試験条件下で有効であることが証明された介入を、日常的なサービスのコンテキスト内で提供するために最適化する方法に関する重要な情報を提供します。 実施研究は、実施の障壁を特定し、介入実施の実現可能性と受容性、および介入の有効性を最大化する機会を提供します。

調査官は、CAB-LA PrEP を既存のサービスに組み込むことの実現可能性、受容性、および有効性に関する重要な証拠を生成するために、ブラジルでの現在の ImPrEP プロジェクトの影響を活用する CAB-LA 実装有効性調査研究 (ハイブリッド タイプ 2) を提案しています。経口PrEP用。 この実施プロジェクトは、参加者の好みと表明されたニーズの尊重に焦点を当てた、人中心のケアの原則に完全に基づいています。 研究結果は、世界的なガイドラインの推奨事項、地域および国の政策開発、ブラジルおよびその他の低中所得国 (LMIC) 向けのプログラム実施ガイダンスに情報を提供します。

避妊の分野では、方法の選択肢が増え、方法の選択に関する十分な情報に基づいた意思決定が行われるようになったことで、使用される避妊方法の理解と持続性が向上しました。 HIV 予防のための方法の選択肢を拡大することで、同様に取り込みと持続性が向上する可能性があります。 ただし、十分な情報に基づいた意思決定を行うには、メソッドの使用方法、潜在的な副作用、有効性についてユーザーが理解する必要があります。 医療従事者のカウンセリングは、さまざまな方法に関する情報を患者に提供する上で重要な役割を果たしますが、モバイル ヘルス (mHealth) には、貴重な追加の教育サポートを提供する大きな可能性があります。 たとえば、意思決定支援ツールは、女性の避妊決定を導く上で受け入れられ、効果的であることが示されています。 研究者は、MSM、ノンバイナリー、およびトランスジェンダー集団で使用するための、同様の mHealth 教育および意思決定支援ツールを開発およびテストします。

CAB LA 注射スケジュール (2 回目の投与では 1 か月、その後は 2 か月ごと) を順守することが、HIV の感染を防ぐために非常に重要です。 HPTN 083 および 084 の結果は、全体として、参加者は毎日の経口 PrEP よりも CAB LA 注射の診療所訪問を順守していることが示されましたが、一部のユーザーには CAB LA 注射の診療所訪問への順守を維持するための追加のサポートが必要です。 無作為化対照試験では、インタラクティブなショート メッセージ サービス (SMS) ベースのサポートにより、HIV のリスクがある多様な若い MSM の標準治療と比較して、毎日の経口 PrEP 持続性が改善されました (36 週間で 80% 対 57%、p<0.01)。米国での買収。 現在の研究では、研究者は、参加者のアドヒアランスと CAB-LA PrEP の継続に対する WhatsApp の予約リマインダーの影響をテストします。

最後に、この実装調査研究には、CAB LA PrEP で使用するための、最適で許容可能な HIV 検査戦略とアルゴリズムの調査が含まれます。 注射可能なカボテグラビルを PrEP として実施する際の重要な課題は、画期的な HIV 感染症の診断への影響です。 HPTN 083 と 084 の両方の参加者で、研究施設での HIV 感染の検出が遅れました。これは、強力で長時間作用する PrEP 剤を使用した研究で、従来の検査アプローチを使用して HIV 感染をスクリーニングすることの難しさを示しています。 CAB-LA では、診断が遅れた結果、インテグラーゼ阻害剤に対する感受性の低下をもたらすと予想される耐性関連突然変異の発生に寄与する可能性があります。 スクリーニングに HIV RNA アッセイを使用すると、これらの感染を早期に検出できる可能性があり、ART の早期開始を促し、HIV 耐性の出現を防ぐことができます。 それにもかかわらず、ウイルス負荷（VL）検査は高価であり、これらの検査要件が規制当局やガイドラインパネルによって採用された場合、カボテグラビルベースのPrEPの実施がLMICで制限されたままになる可能性があります. HIV 感染の早期発見と迅速な ART 開始は、CAB-LA 予防にもかかわらず感染した人の臨床転帰を改善する可能性があります。 HIV 迅速検査に加えて、この研究では、登録時の HIV 迅速検査では検出できない HIV 感染を特定するために、GeneXpert for VL によるポイントオブケア VL 検査の使用が組み込まれます。 この技術を使用すると、参加者は VL の結果を受け取ることができ、陰性の場合は同日 CAB LA 注射を受けることができます。 注射可能な CAB を服用している間に HIV に感染した人を治療するための非 INSTI ART の使用は、選択肢の 1 つかもしれません。