Die Umsetzung der Präexpositionsprophylaxe von injizierbarem Cabotegravir (ImPrepCab)

HIV-Präexpositionsprophylaxe in Lateinamerika: Ergebnisse randomisierter klinischer Studien und Beobachtungsstudien haben bewiesen, dass eine orale, auf Tenofovirdisoproxilfumarat basierende Präexpositionsprophylaxe (PrEP) vor einer HIV-Infektion schützt. Es wurde bestätigt, dass dieser Schutz bei allen Arten von Expositionen, Geschlechtern und Geschlechtsidentitäten und Dosierungsschemata sowohl wirksam als auch sicher ist. PrEP wird jetzt als Teil des Standard-Präventionsschemas von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für Personen mit einem erheblichen Risiko einer HIV-Infektion empfohlen. Die Verbesserung des PrEP-Zugangs ist eine Priorität in Lateinamerika, wo mehrere Länder eine steigende HIV-Infektionsinzidenz verzeichnen, insbesondere bei Männern, die Sex mit Männern haben (MSM).

Im Jahr 2020 lebten in Brasilien schätzungsweise 930.000 Menschen mit HIV (PLWH). Jüngste Studien schätzen die HIV-Prävalenz unter brasilianischen MSM auf etwa 23 % und die Raten unter Transgender-Frauen (TGW) auf über 30 % in einigen Städten. Junge MSM gehören zu den wenigen Bevölkerungsgruppen mit steigenden Zahlen neuer HIV-Infektionen in Brasilien, wo sich die HIV-Inzidenz in der Gesamtbevölkerung stabilisiert hat. PrEP in Brasilien ist über das nationale öffentliche Gesundheitssystem frei verfügbar. Im Mai 2022 gab es in allen brasilianischen Bundesstaaten 424 Gesundheitszentren, die PrEP für etwa 343.000 Personen bereitstellten. Obwohl über 80 % der derzeitigen PrEP-Anwender in Brasilien MSM sind, bleibt die PrEP-Nutzung deutlich unter der Schätzung von 2018 von 66.120 brasilianischen MSM im Alter von 15 bis 64 Jahren, die für die PrEP in Frage kamen und bereit waren, PrEP zu verwenden. Diese Zahl dürfte mit den Bevölkerungsschätzungen für 2021 sogar noch höher sein. Von mehr als 57.000 Personen, die mit der PrEP in Brasilien begannen, brachen ungefähr 43 % ihre Anwendung ab. PrEP-Abbruch war bei MSM (~40 %) und TGW (über 50 %) üblich.

Tenofovir-basierte orale PrEP hat die HIV-Inzidenz auf Bevölkerungsebene in mehreren Distrikten, darunter London, San Francisco, New South Wales sowie im ländlichen Kenia und Uganda, wirksam reduziert. Trotz dieser Erfolge hat PrEP die HIV-Inzidenz nicht gleichermaßen verringert, insbesondere in den am stärksten gefährdeten Bevölkerungsgruppen (Frauen, Jugendliche, MSM und TGW) aufgrund von Problemen bei der Adhärenz der Benutzer. PrEP Brasil, die brasilianische tägliche orale PrEP-Demonstrationsstudie, stellte fest, dass 74 % der Gesamtteilnehmer Schutzmedikamente aufwiesen. Dennoch wiesen junge Teilnehmer und TGW während der gesamten Studie abnehmende Raten von schützenden Arzneimittelkonzentrationen auf. Darüber hinaus Daten aus der ImPrEP-Studie, der größten PrEP-Demonstrationsstudie in Lateinamerika mit dem Ziel, die Machbarkeit der PrEP-Implementierung am selben Tag für MSM und Transgender-Frauen im Kontext der öffentlichen Gesundheitssysteme von Brasilien, Mexiko und Peru zu bewerten , identifizierte eine geringere PrEP-Adhärenz bei Transgender-Frauen und Personen unter 24 Jahren.

Um die PrEP-Vorteile zu nutzen, müssen Personen sowohl PrEP einleiten als auch während Risikoperioden auf PrEP bleiben. In mehreren Studien gehören zu den Gründen für das Absetzen oder Nichteinleiten von PrEP neben Schwierigkeiten beim Zugang zu den Medikamenten ein geringes selbst wahrgenommenes Risiko, Bedenken hinsichtlich der Nebenwirkungen von Medikamenten oder der Wunsch, keine tägliche Pille, Stigmatisierung oder konkurrierende Lebensereignisse einzunehmen. Lang wirkende PrEP-Wirkstoffe haben das Potenzial, einige dieser Bedenken auszuräumen, indem sie durch seltene, diskrete Verabreichung einen konsistenten Schutz bieten und vermeiden, sich auf die Einhaltung eines täglichen oralen Regimes und die Notwendigkeit der Offenlegung gegenüber Sexualpartnern und Bekannten zu verlassen.

Lang wirkendes Cabotegravir zur Vorbeugung: Lang wirkendes injizierbares Cabotegravir (CAB-LA) ist ein neuartiger Integrase-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI). Zwei große randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), bekannt als HIV Prevention Trials Network (HPTN) Studie 083 und HPTN Studie 084, haben die Wirksamkeit von injizierbarem Cabotegravir im Vergleich zu oraler Tenofovir-Disoproxil-Fumarat/Emtricitabin (TDF/FTC) PrEP gezeigt.

HPTN 083 war eine doppelblinde Double-Dummy-RCT, die die Wirksamkeit einer alle 8 Wochen verabreichten Cabotegravir-Dosierung für PrEP im Vergleich zu oraler TDF/FTC-PrEP bei Cisgender-Männern und TGW an 43 Standorten in den Vereinigten Staaten, Lateinamerika und Asien bewertete , und Afrika unter Verwendung eines Nichtunterlegenheitsstudiendesigns. Insgesamt wurden 4.566 Teilnehmer, von denen 12,5 % TGW waren, 1:1 injiziertes Cabotegravir alle 8 Wochen oder täglich orales TDF/FTC PrEP zugeteilt und während der verblindeten Phase der Studie 153 Wochen lang nachbeobachtet. Der verblindete Teil der Studie wurde wegen der Wirksamkeit frühzeitig abgebrochen, wobei injizierbares Cabotegravir gegenüber TDF/FTC mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,34 für die HIV-Inzidenz im Vergleich zu TDF/FTC [95 % Konfidenzintervall (KI) = 0,18) statistisch überlegen war -0,62]. Bei 51 Teilnehmern wurden Hinweise auf eine HIV-Infektion nach der Einschreibung festgestellt, wobei nur 12 der Fälle in der Cabotegravir-Gruppe auftraten. Bei der Untersuchung von Untergruppen blieb das Ausmaß und die Richtung der Wirksamkeit von Cabotegravir bei Populationen erhalten, die in der Vergangenheit größere Herausforderungen bei der Adhärenz mit TDF/FTC PrEP erlebt haben, einschließlich bei Jugendlichen, TGW und schwarzen US-Teilnehmern.

Aktualisierte Ergebnisse, einschließlich HIV-Inzidenzinfektionen für den nicht verblindeten Zeitraum von Jahr 1, zeigen 11 neue HIV-Inzidenzinfektionen im CAB-Arm und 31 im TDF/FTC-Arm, wobei eine HR von 0,34 beibehalten wurde, wobei die Inzidenzraten in beiden Armen mehr als 1 ½-mal höher waren im unverblindeten Zeitraum im Vergleich zum verblindeten Zeitraum, wobei keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt wurden. Die PrEP-Adhärenz nahm im Laufe der Zeit in beiden Armen ab. Im TDF/FTC-Arm sank die Adhärenz von 73 % in der verblindeten Phase auf 59 % in der unverblindeten Phase in Jahr 1. Im CAB-Arm ging die „Abdeckung“ der Injektion von 91,5 % während des verblindeten Studienzeitraums auf 79,9 % während des unverblindeten Zeitraums von Jahr 1 zurück.

Ein wichtiges Merkmal von ARV-basierten PrEP-Schemata ist, wie lange das Medikament nach der letzten Verabreichung (d. h. der Endphase des Medikaments) anhält. Es wurde ursprünglich angenommen, dass der pharmakokinetische Schwanz bei Personen, die sich eine HIV-Infektion zuziehen, eine Phase der Anfälligkeit schaffen könnte, die das Auftreten arzneimittelresistenter Stämme ermöglicht (33,34). Basierend auf den aktuellen Daten scheint es jedoch sehr unwahrscheinlich, dass dies eine Phase der Anfälligkeit ist, da während der pharmakologischen Tail-Phase in der HTPN 083-Studie keine Zwischeninfektionen aufgetreten sind.

Seltene Durchbruchinfektionen wurden in HPTN 083 beobachtet, aber der Nachweis einer HIV-Infektion bei Teilnehmern, die CAB PrEP erhielten, wurde bei Verwendung von Standard-HIV-Testalgorithmen oft verzögert. Resistenz-assoziierte Mutationen (RAMs) des Integrase-Strangtransfer-Inhibitors (INSTI) wurden bei 5 CAB-exponierten Teilnehmern mit HIV-Infektion nachgewiesen (GenoSure PRIME-Assay, Viruslast [VL] ≥500 c/ml); 2 andere Teilnehmer hatten keine Genotypisierungsergebnisse, da alle VLs <500 c/ml waren. Bei allen 7 Teilnehmern war der Nachweis einer Infektion an den Studienzentren mit Schnelltests und Antigen-/Antikörpertests verzögert (Median 60 Tage; Bereich 35–117) und alle 7 Teilnehmer erhielten CAB-LA-Injektionen, nachdem eine HIV-Infektion aufgetreten war. Die Verwendung eines Single-Genome-Sequencing (SGS) INSTI-Genotypisierungsassays wies INSTI-RAMs bei 6/7 Teilnehmern nach. Die Verwendung eines RNA-Assays mit einer Nachweisgrenze (LOD) von 30 Kopien/ml wies eine Infektion nach, bevor ein größerer INSTI-RAM festgestellt wurde (4 Fälle) oder bevor sich weitere große INSTI-RAMs ansammelten (2 Fälle). Im letzten Fall konnte dies nicht beurteilt werden, da SGS vor dem ersten positiven Standortbesuch nicht erfolgreich war. In Übereinstimmung mit neu veröffentlichten CDC-Richtlinien würde ein früherer Nachweis einer HIV-Infektion mithilfe eines HIV-RNA-Assays im Rahmen einer CAB-LA-PrEP einen früheren Beginn einer antiretroviralen Therapie (ART) ermöglichen, was das Risiko einer INSTI-Resistenz verringern könnte. Die Auswirkungen verschiedener HIV-Teststrategien auf die INSTI-Resistenz in realen Umgebungen sind unklar, was Implementierungswissenschaftsprojekte von entscheidender Bedeutung macht.

Unter Verwendung eines ähnlichen Designs der Überlegenheitsstudie wurden in HPTN 084 HIV-negative Cisgender-Frauen mit einem Risiko für eine HIV-Infektion an 20 Standorten in 7 Ländern in Subsahara-Afrika, darunter Südafrika, Botswana, Eswatini, Simbabwe, Malawi, Kenia und Uganda, aufgenommen. Insgesamt wurden 3.223 Cisgender-Frauen eingeschrieben, wobei 57 % der Teilnehmer zwischen 18 und 25 Jahre alt waren. Es wurden 40 bestätigte HIV-Infektionen über 3892 Personenjahre der Nachbeobachtung beobachtet. Die Gesamtinzidenz von HIV bei allen Studienteilnehmern betrug 1 %, was darauf hindeutet, dass beide Produkte bei der Prävention von HIV in dieser Population hochwirksam waren. Im CAB-Arm wurden vier Infektionen festgestellt, was einer Inzidenz von 0,2 % entspricht, und 36 Infektionen wurden bei Teilnehmern festgestellt, die TDF/FTC zugewiesen wurden, was einer Inzidenz von 1,85 % entspricht. In vordefinierten Untergruppenanalysen, die die Auswirkungen nach Alter, BMI und Anwendung von Verhütungsmitteln untersuchten, wurden keine Unterschiede in den Behandlungseffekten beobachtet.

Die Daten von 083 und 084 unterstützten die behördliche Genehmigung der US-amerikanischen Food and Drug Administration von CAB-LA zur HIV-Prävention am 20. Dezember 2021. Anschließend wurde in zahlreichen Ländern, darunter Brasilien, eine nationale behördliche Zulassung für CAB-LA PrEP beantragt.

Die ImPrEP-Studie: ImPrEP ist ein von UNITAID finanziertes, länderübergreifendes PrEP-Implementierungsprojekt. Es ist eine Zusammenarbeit zwischen der Oswaldo Cruz Foundation (Fiocruz) und Gesundheitsministerien aus Brasilien, Peru und Mexiko. Eine der ImPrEP-Komponenten war eine prospektive Open-Label-Demonstrationsstudie an mehreren Standorten zur Bewertung der Aufnahme, Akzeptanz und Durchführbarkeit von täglicher oraler TDF/FTC-PrEP am selben Tag bei MSM und TGW mit erheblichem Risiko für eine HIV-Infektion. Insgesamt 28 Standorte führten die Studie durch, 14 Standorte in Brasilien, 4 in Mexiko und 10 in Peru. Insgesamt waren 9.509 Teilnehmer eingeschrieben, von denen 26 % jung (18–24 Jahre), 73 % nicht weiß und über 640 (5,6 %) TGW-Teilnehmer waren. Insgesamt hatten 68 % der Teilnehmer ein langfristiges Engagement; jüngere, weniger gebildete Teilnehmer, TGW und Sexarbeiterinnen erreichten jedoch mit signifikant geringerer Wahrscheinlichkeit ein langfristiges Engagement.

Obwohl die HIV-Inzidenz während der Studie relativ niedrig war (0,82/100 Personenjahre), war sie bei nicht-weißen, jüngeren (18-24 Jahre) und TGW-Teilnehmern höher. Diese unverhältnismäßig schlechteren Ergebnisse unterstreichen, dass PrEP-Wirkstoffe, die keine tägliche oder geplante orale Dosierung erfordern, den effektiven PrEP-Einsatz bei diesen am stärksten gefährdeten Bevölkerungsgruppen erhöhen könnten. Es ist beruhigend, dass injizierbares Cabotegravir in klinischen Studien eine vergleichbare Wirksamkeit bei Jugendlichen, schwarzen MSM und TGW gezeigt hat. Die Vorteile der Umgehung des täglichen Adhärenzverhaltens können jedoch möglicherweise nicht realisiert werden, wenn Personen keinen Zugang zu injizierbarer PrEP haben oder nicht für wiederholte Injektionen zurückkehren. Zusätzliche Daten aus der Bereitstellung von injizierbaren PrEP-Diensten in realen Umgebungen werden benötigt, um die Einführung und nationale Programmentscheidungen zur Einbeziehung von CAB LA PrEP als Teil von Präventionsdiensten zu unterstützen.

Personenzentrierte HIV-Prävention: Im Mittelpunkt der personenzentrierten HIV-Prävention steht die Erkenntnis, dass Menschen am besten in der Lage sind, zu entscheiden, welche Präventionsmethoden für sie geeignet sind, und dass sich ihre Präferenz im Laufe ihres Lebens ändern kann. Die personenzentrierte Pflege betont die Erfüllung der sexuellen Vorlieben, Bedürfnisse und Ziele einer Person durch personenzentrierte Beratungsansätze, wie z. B. gemeinsame Entscheidungsfindung. Bei einem Beratungsbesuch mit gemeinsamer Entscheidungsfindung wird die Person als Experte in Bezug auf ihre gelebte Erfahrung, Lebenssituation, Bedürfnisse und Präferenzen für die Prävention und Pflege der sexuellen Gesundheit anerkannt. Der Abschluss eines solchen Beratungsgesprächs kann beinhalten, dass Patienten sich gegen eine Präventionsmethode entscheiden oder eine wirksamere Methode für eine weniger wirksame Methode (oder gar keine Methode) absetzen. Im Mittelpunkt eines am Menschen orientierten Ansatzes zur HIV-Prävention steht die effektive Vermittlung von Informationen über die Vor- und Nachteile verfügbarer Methoden und über Produkteigenschaften, um eine fundierte Entscheidungsfindung zu erleichtern. Ein am Menschen orientierter Ansatz unterstützt auch die Adhärenz, sobald eine HIV-Präventionsmethode gewählt wurde, und zwar auf eine Weise, die vom Anwender der Methode als unterstützend und nützlich empfunden wird.

Implementierungsforschung ist erforderlich, um die Skalierung von CAB-LA PrEP vorzubereiten: Nachdem die Wirksamkeit von CAB-LA PrEP in großen klinischen Studien nachgewiesen wurde, müssen Implementierungsstudien untersuchen, wie seine Bereitstellung am besten in bestehende PrEP-Dienste in „real“ integriert werden kann Welt' Einstellungen. Implementierungsstudien liefern entscheidende Informationen darüber, wie Interventionen, die sich unter Bedingungen randomisierter klinischer Studien als wirksam erwiesen haben, für die Bereitstellung im Kontext von Routinediensten optimiert werden können. Implementierungsforschung bietet eine Gelegenheit, Implementierungsbarrieren zu identifizieren und die Durchführbarkeit und Akzeptanz der Durchführung von Interventionen sowie die Wirksamkeit von Interventionen zu maximieren.

Die Ermittler schlagen eine CAB-LA-Implementierungseffektivitäts-Forschungsstudie (Hybridtyp 2) vor, die die Auswirkungen des aktuellen ImPrEP-Projekts in Brasilien nutzt, um entscheidende Beweise für die Machbarkeit, Akzeptanz und Wirksamkeit der Integration von CAB-LA PrEP in bestehende Dienste zu liefern für orale PrEP. Dieses Implementierungsprojekt basiert vollständig auf den Prinzipien der menschenzentrierten Pflege, wobei der Schwerpunkt auf der Achtung der Präferenzen und der geäußerten Bedürfnisse der Teilnehmer liegt. Die Studienergebnisse fließen in globale Leitlinienempfehlungen, regionale und nationale Politikentwicklung und Programmumsetzungsleitlinien für Brasilien und andere Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMIC) ein.

Auf dem Gebiet der Empfängnisverhütung haben die erhöhte Verfügbarkeit von Methodenoptionen und die fundierte Entscheidungsfindung über die Wahl der Methode die Akzeptanz und Beständigkeit der verwendeten Verhütungsmethoden verbessert. Es ist wahrscheinlich, dass die Erweiterung der Methodenoptionen zur HIV-Prävention die Aufnahme und Persistenz in ähnlicher Weise verbessern wird. Eine fundierte Entscheidungsfindung erfordert jedoch ein Benutzerverständnis darüber, wie Methoden verwendet werden müssen, mögliche Nebenwirkungen und Wirksamkeit. Obwohl die Beratung von Gesundheitsfachkräften eine entscheidende Rolle bei der Information von Patienten über verschiedene Methoden spielt, hat Mobile Health (mHealth) ein großes Potenzial, wertvolle zusätzliche Bildungsunterstützung zu leisten. Beispielsweise haben sich Entscheidungsunterstützungsinstrumente als akzeptabel und effektiv erwiesen, um die Entscheidungen von Frauen zur Empfängnisverhütung zu lenken. Die Forscher werden ein ähnliches mHealth-Aufklärungs- und Entscheidungsunterstützungstool für den Einsatz in MSM-, nicht-binären und Transgender-Populationen entwickeln und testen.

Die Einhaltung des CAB LA-Injektionsplans (nach 1 Monat für eine zweite Dosis und danach alle 2 Monate) ist entscheidend für die Verhinderung einer HIV-Infektion. Obwohl die Ergebnisse von HPTN 083 und 084 zeigten, dass die Teilnehmer die Klinikbesuche für ihre CAB LA-Injektionen insgesamt besser einhielten als für die tägliche orale PrEP, ist für einige Benutzer zusätzliche Unterstützung erforderlich, um die Einhaltung der CAB LA-Injektionsklinikbesuche aufrechtzuerhalten. In einer randomisierten kontrollierten Studie verbesserte die auf einem interaktiven Kurznachrichtendienst (SMS) basierende Unterstützung die tägliche orale PrEP-Persistenz (80 % vs. 57 % nach 36 Wochen, p < 0,01) im Vergleich zur Standardbehandlung bei verschiedenen jungen MSM mit HIV-Risiko Erwerb in den USA. In der aktuellen Studie werden die Forscher die Auswirkungen von WhatsApp-Terminerinnerungen auf die Einhaltung und Fortsetzung der CAB-LA PrEP durch die Teilnehmer testen.

Schließlich wird diese Implementierungsforschungsstudie eine Untersuchung der besten, akzeptablen HIV-Teststrategie und des Algorithmus zur Verwendung mit CAB LA PrEP beinhalten. Eine zentrale Herausforderung bei der Implementierung von injizierbarem Cabotegravir als PrEP ist sein Einfluss auf die Diagnose von HIV-Durchbruchinfektionen. Der Nachweis einer HIV-Infektion an den Studienzentren war bei den Teilnehmern sowohl in HPTN 083 als auch in 084 verzögert, was die Herausforderung verdeutlicht, herkömmliche Testansätze zum Screening auf eine HIV-Infektion in Studien mit potenten, langwirksamen PrEP-Wirkstoffen zu verwenden. Bei CAB-LA kann das Ergebnis einer verzögerten Diagnose zur Entwicklung von resistenzassoziierten Mutationen beitragen, von denen zu erwarten wäre, dass sie eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Integrase-Inhibitoren verleihen. Die Verwendung eines HIV-RNA-Assays für das Screening könnte diese Infektionen möglicherweise früher erkennen, was zu einer früheren ART-Initiierung führt und das Auftreten einer HIV-Resistenz verhindert. Dennoch sind Viruslasttests (VL) teuer und könnten dazu führen, dass die Implementierung von Cabotegravir-basierter PrEP in LMICs begrenzt bleibt, sollten diese Testanforderungen von Regulierungsbehörden und Leitliniengremien übernommen werden. Die frühzeitige Erkennung einer HIV-Infektion und der sofortige Beginn einer ART könnten die klinischen Ergebnisse bei Personen verbessern, die sich trotz CAB-LA-Prophylaxe infizieren. Zusätzlich zu den HIV-Schnelltests wird diese Studie den Einsatz von Point-of-Care-VL-Tests mit GeneXpert für VL beinhalten, um eine HIV-Infektion zu identifizieren, die mit den HIV-Schnelltests bei der Aufnahme nicht nachweisbar ist. Die Verwendung dieser Technologie ermöglicht es den Teilnehmern, VL-Ergebnisse zu erhalten und im Falle eines negativen Ergebnisses am selben Tag eine CAB LA-Injektion zu erhalten. Die Verwendung von Non-INSTI ART zur Behandlung von Menschen, die sich während der Einnahme von injizierbarem CAB mit HIV infizieren, kann eine Option sein.