Injektoitavan kabotegraviirin altistusta edeltävän ennaltaehkäisyn toteuttaminen (ImPrepCab)

HIV:n ennaltaehkäisy Latinalaisessa Amerikassa: Tulokset satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista ja havainnointitutkimuksista ovat osoittaneet, että oraalinen tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin perustuva pre-altistusprofylaksia (PrEP) suojaa HIV-tartunnalta. Tämän suojan on vahvistettu olevan sekä tehokas että turvallinen kaikentyyppisissä altistuksissa, sukupuolissa ja sukupuoli-identiteetissä sekä annostusohjelmissa. Maailman terveysjärjestö (WHO) suosittelee PrEP:tä osaksi tavallista ehkäisyohjelmaa henkilöille, joilla on huomattava HIV-tartunnan riski. PrEP-saavuuksien lisääminen on etusijalla Latinalaisessa Amerikassa, jossa useissa maissa on havaittu lisääntyvän HIV-tartuntojen ilmaantuvuus, erityisesti miesten kanssa seksiä harrastavien miesten (MSM) keskuudessa.

Vuonna 2020 Brasiliassa oli arviolta 930 000 HIV-tartunnan saanutta (PLWH). Viimeaikaiset tutkimukset arvioivat, että HIV:n esiintyvyys brasilialaisten MSM:ien joukossa on noin 23 prosenttia ja transsukupuolisten naisten (TGW) osuus ylittää 30 prosenttia joissakin kaupungeissa. Nuoret MSM:t ovat niitä harvoja populaatioita, joissa uusien HIV-tartuntojen määrä kasvaa Brasiliassa, jossa HIV:n ilmaantuvuus on vakiintunut koko väestössä. PrEP Brasiliassa on vapaasti saatavilla kansallisen kansanterveysjärjestelmän kautta. Toukokuussa 2022 kaikissa Brasilian osavaltioissa oli 424 terveydenhuoltokeskusta, jotka tarjosivat PrEP-hoitoa noin 343 000 henkilölle. Vaikka yli 80 % Brasilian nykyisistä PrEP-käyttäjistä on MSM:ää, PrEP:n käyttöaste jää selvästi alle vuoden 2018 arvion, joka oli 66 120 brasilialaista 15–64-vuotiasta MSM:ää, jotka olivat oikeutettuja PrEP:ään ja halusivat käyttää sitä. Tämä luku on todennäköisesti vielä suurempi vuoden 2021 väestöarvioiden mukaan. Yli 57 000 henkilöstä, jotka aloittivat PrEP:n Brasiliassa, noin 43 % lopetti sen käytön. PrEP-hoidon keskeyttäminen oli yleistä MSM:n (~ 40 %) ja TGW:n (yli 50 %) keskuudessa.

Tenofoviiripohjainen oraalinen PrEP on vähentänyt dramaattisesti väestötason HIV-tartuntaa moninkertaispiireissä, mukaan lukien Lontoossa, San Franciscossa, New South Walesissa sekä Kenian ja Ugandin maaseudulla. Näistä onnistumisista huolimatta PrEP ei ole vähentänyt HIV:n ilmaantuvuutta tasapuolisesti etenkään riskiryhmissä (naiset, nuoret, rodulliset ja etniset vähemmistöt MSM ja TGW) käyttäjien sitoutumisen haasteiden vuoksi. PrEP Brasil, brasilialainen päivittäinen suullinen PrEP-demonstraatiotutkimus, havaitsi, että 74 prosentilla osallistujista oli suojaavia lääkkeitä. Siitä huolimatta nuorten osallistujien ja TGW:n suojaavien lääkeaineiden pitoisuudet laskivat koko tutkimuksen ajan. Lisäksi tiedot ImPrEP-tutkimuksesta, joka on Latinalaisen Amerikan suurin PrEP-demonstraatiotutkimus, jonka tavoitteena on arvioida saman päivän PrEP-toteutuksen toteutettavuutta MSM:ille ja transsukupuolisille naisille Brasilian, Meksikon ja Perun kansanterveysjärjestelmien yhteydessä. , havaitsi alhaisemman PrEP-sitoutumisen transsukupuolisten naisten ja alle 24-vuotiaiden henkilöiden keskuudessa.

PrEP-etujen saavuttamiseksi yksilöiden on sekä aloitettava PrEP että pysyttävä PrEP-tilassa riskijaksojen aikana. Useissa tutkimuksissa syitä PrEP-hoidon lopettamiselle tai aloittamatta jättämiselle ovat lääkkeen saannin haasteiden lisäksi alhainen itsenäinen riski, huoli lääkkeiden sivuvaikutuksista tai halu olla ottamatta päivittäisiä pillereitä, stigma tai kilpailevat elämäntapahtumat. Pitkävaikutteisilla PrEP-aineilla on potentiaalia ratkaista joitakin näistä huolenaiheista tarjoamalla jatkuvaa suojaa harvoin, erillisillä annoksilla, välttäen turvautumasta päivittäiseen suun kautta annettavaan hoitoon ja tarpeeseen paljastaa seksikumppaneita ja tuttavia.

Pitkävaikutteinen kabotegraviiri ennaltaehkäisyyn: Pitkävaikutteinen injektoitava kabotegraviiri (CAB-LA) on uusi integraasijuosteen siirron estäjä (INSTI). Kaksi suurta satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta (RCT), jotka tunnetaan nimellä HIV Prevention Trials Network (HPTN) Study 083 ja HPTN Study 084, ovat osoittaneet injektoitavan kabotegraviirin tehokkuuden verrattuna oraaliseen tenofoviiri-disoproksiilifumaraatti/emtrisitabiini (TDF/FTC) PrEPEP.

HPTN 083 oli kaksoissokkoutettu kaksoisnukke RCT, joka arvioi 8 viikon välein annetun kabotegraviirin PrEP:n tehokkuutta verrattuna oraaliseen TDF/FTC PrEP:hen cis-miesten ja TGW:n osalta 43 paikassa Yhdysvalloissa, Latinalaisessa Amerikassa ja Aasiassa. ja Afrikka käyttäen non-alempiarvoisuustutkimussuunnitelmaa. Kaiken kaikkiaan 4 566 osallistujaa, joista 12,5 % oli TGW:tä, määrättiin suhteessa 1:1 injektoitavaan kabotegraviiriin, joka annettiin joka 8. viikko tai päivittäin suun kautta annettavalla TDF/FTC PrEP:llä, ja heitä seurattiin 153 viikon ajan tutkimuksen sokkovaiheen aikana. Tutkimuksen sokkoutettu osa lopetettiin aikaisin tehokkuuden vuoksi, ja ruiskeena annettava kabotegraviiri osoitti tilastollista paremmuusastetta TDF/FTC:hen verrattuna riskisuhteella (HR) 0,34 HIV:n ilmaantuvuuden suhteen verrattuna TDF/FTC:hen [95 %:n luottamusväli (CI) = 0,18 -0,62]. Todisteet ilmoittautumisen jälkeisestä HIV-infektiosta havaittiin 51 osallistujalla, ja vain 12 tapauksista esiintyi kabotegraviiriryhmässä. Alaryhmiä tarkasteltaessa kabotegraviirin tehon suuruus ja suunta säilyivät populaatioissa, joilla on historiallisesti ollut suurempia TDF/FTC PrEP:n sitoutumishaasteita, mukaan lukien nuorten, TGW:n ja Yhdysvaltain mustien osallistujien keskuudessa.

Päivitetyt tulokset, mukaan lukien tapaukset HIV-tartunnat vuoden 1 sokkoutumattomalla jaksolla, osoittavat 11 uutta tapausta HIV-infektiota CAB-haarassa ja 31 TDF/FTC-haarassa. sokkojaksolla verrattuna sokkojaksoon, eikä uusia turvallisuusongelmia havaittu. PrEP-kiinnitys väheni molemmissa käsissä ajan myötä. TDF/FTC-haarassa hoitoon sitoutuminen laski sokkojakson 73 prosentista 59 prosenttiin vuoden 1 sokkoutumattomalla jaksolla. CAB-haarassa injektion "kattavuus" laski 91,5 %:sta sokkoutetun tutkimusjakson aikana 79,9 %:iin vuoden 1 sokkoutumattoman jakson aikana.

Tärkeä ARV-pohjaisten PrEP-hoito-ohjelmien ominaisuus on se, kuinka kauan lääke säilyy viimeisen annon (eli lääkkeen häntävaiheen) jälkeen. Alun perin ajateltiin, että farmakokineettinen häntä voisi aiheuttaa haavoittuvuuden ajanjakson henkilöissä, jotka saavat HIV-infektion, mikä mahdollistaa lääkeresistenttien kantojen syntymisen (33, 34). Nykyisten tietojen perusteella vaikuttaa kuitenkin erittäin epätodennäköiseltä, että tämä on haavoittuvaisuuden kausi, koska HTPN 083 -tutkimuksen farmakologisen loppujakson aikana ei ole tapahtunut yhtään tapausinfektiota.

Harvinaisia ​​läpimurtoinfektioita havaittiin HPTN 083:ssa, mutta HIV-infektion havaitseminen osallistujilla, jotka saivat CAB PrEP:tä, viivästyi usein käyttämällä tavallisia HIV-testausalgoritmeja. Integraasijuosteen siirto-inhibiittori (INSTI) -resistenssiin liittyvät mutaatiot (RAM:t) havaittiin viidellä CAB-altistuneella osallistujalla, joilla oli HIV-infektio (GenoSure PRIME -määritys, viruskuorma [VL] ≥500 c/ml); Kahdella muulla osallistujalla ei ollut genotyypitystuloksia, koska kaikki VL:t olivat <500 c/ml. Kaikilla seitsemällä osallistujalla tartunnan havaitseminen tutkimuspaikoissa pikatesteillä ja antigeeni-/vasta-ainetesteillä viivästyi (mediaani 60 päivää; vaihteluväli 35-117), ja kaikki 7 osallistujaa saivat CAB-LA-injektion HIV-infektion jälkeen. Yhden genomin sekvensointi (SGS) INSTI-genotyypitystestin käyttö havaitsi INSTI-RAMeja 6/7 osallistujalta. Sellaisen RNA-määrityksen käyttö, jonka havaitsemisraja (LOD) oli 30 kopiota/ml, havaitsi infektion ennen kuin merkittävä INSTI RAM havaittiin (4 tapausta) tai ennen kuin suuria INSTI RAMeja kertyi (2 tapausta). Viimeisessä tapauksessa tätä ei voitu arvioida, koska SGS ei onnistunut ennen ensimmäistä positiivista käyntiä. Hiljattain julkaistujen CDC-ohjeiden mukaisesti HIV-infektion aikaisempi havaitseminen HIV-RNA-määrityksellä CAB-LA PrEP:n yhteydessä mahdollistaisi antiretroviraalisen hoidon (ART) aikaisemman aloittamisen, mikä saattaa vähentää INSTI-resistenssin riskiä. Eri HIV-testausstrategioiden vaikutus INSTI-resistenssiin reaalimaailmassa on epäselvä, mikä tekee tieteellisten projektien toteuttamisesta kriittistä.

Käyttämällä samanlaista paremmuustutkimussuunnitelmaa HPTN 084 otettiin mukaan HIV-negatiivisia cis-naisia, joilla oli HIV-tartuntariski 20 paikkakunnalla 7 maassa Saharan eteläpuolisessa Afrikassa, mukaan lukien Etelä-Afrikka, Botswana, Eswatini, Zimbabwe, Malawi, Kenia ja Uganda. Kaiken kaikkiaan 3 223 cisgender-naista osallistui, ja 57 % osallistujista oli 18–25-vuotiaita. 3892 henkilövuoden seurannan aikana havaittiin 40 vahvistettua HIV-tartuntaa. HIV:n yleinen ilmaantuvuus kaikkien tutkimukseen osallistuneiden joukossa oli 1 %, mikä viittaa siihen, että molemmat tuotteet olivat erittäin tehokkaita HIV:n ehkäisyssä tässä populaatiossa. CAB-haarassa havaittiin neljä infektiota, mikä vastaa 0,2 %:n ilmaantuvuutta, ja 36 infektiota havaittiin TDF/FTC-ryhmässä, mikä vastaa 1,85 %:n ilmaantuvuutta. Hoitovaikutuksissa ei havaittu eroja ennalta määritellyissä alaryhmäanalyyseissä, joissa tutkittiin vaikutuksia iän, BMI:n ja ehkäisyn käytön mukaan.

Tiedot numeroista 083 ja 084 tukivat Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston viranomaishyväksyntää CAB-LA:lle HIV:n ehkäisyyn 20. joulukuuta 2021. Myöhemmin CAB-LA PrEP:lle on haettu kansallista viranomaishyväksyntää useissa maissa, mukaan lukien Brasiliassa.

ImPrEP-tutkimus: ImPrEP on UNITAIDin rahoittama usean maan PrEP-toteutusprojekti. Se on Oswaldo Cruz Foundationin (Fiocruz) ja Brasilian, Perun ja Meksikon terveysministeriöiden yhteistyö. Yksi ImPrEP-komponenteista on ollut monessa paikassa prospektiivinen, avoin demonstraatiotutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida saman päivän TDF/FTC-oraalisen PrEP:n ottamista, hyväksyttävyyttä ja toteutettavuutta MSM:n ja TGW:n keskuudessa, joilla on huomattava HIV-tartuntariski. Tutkimuksen suoritti yhteensä 28 kohdetta, 14 Brasiliassa, 4 Meksikossa ja 10 Perussa. Kaiken kaikkiaan osallistujia oli yhteensä 9 509, joista 26 % oli nuoria (18–24-vuotiaita), 73 % ei-valkoisia ja yli 640 (5,6 %) osallistujaa oli TGW:tä. Kaiken kaikkiaan 68 prosentilla osallistujista oli pitkäaikaista sitoutumista; Kuitenkin nuoremmat, vähemmän koulutetut osallistujat, TGW ja seksityöntekijät saavuttivat merkittävästi vähemmän pitkäaikaista sitoutumista.

Vaikka HIV:n ilmaantuvuus tutkimuksen aikana oli suhteellisen alhainen (0,82/100 henkilötyövuotta), se oli korkeampi ei-valkoisten, nuorempien (18-24-vuotiaat) ja TGW-potilaiden keskuudessa. Nämä suhteettoman huonommat tulokset korostavat, että PrEP-aineet, jotka eivät vaadi päivittäistä tai suunniteltua oraalista annostusta, voivat lisätä tehokasta PrEP-käyttöä näissä haavoittuvimmissa väestöryhmissä. On rauhoittavaa, että ruiskeena annettava kabotegraviiri on osoittanut vertailukelpoisen tehokkuuden nuorten, mustan MSM:n ja TGW:n keskuudessa kliinisissä tutkimuksissa. Päivittäisen sitoutumiskäyttäytymisen ohittamiseen liittyviä etuja ei kuitenkaan välttämättä saavuteta, jos yksilöt eivät voi saada injektoitavaa PrEP:tä tai eivät palaa toistuviin injektioihin. Lisätietoa ruiskeena annettavasta PrEP-palvelusta tosielämässä tarvitaan, jotta voidaan tukea käyttöönottoa ja kansallisia ohjelmia koskevia päätöksiä CAB LA PrEP:n sisällyttämisestä osaksi ehkäisypalveluita.

Henkilökeskeinen HIV-ehkäisy: Henkilökeskeisen HIV-ehkäisyn ytimessä on sen tunnustaminen, että ihmiset ovat parhaimmassa asemassa päättämään, mitkä ehkäisymenetelmät sopivat heille ja että heidän mieltymyksensä voivat muuttua elämänsä aikana. Henkilökeskeinen hoito painottaa yksilön seksuaalisten mieltymysten, tarpeiden ja tavoitteiden täyttämistä käyttämällä henkilökeskeisiä neuvontamenetelmiä, kuten yhteistä päätöksentekoa. Yhteistä päätöksentekoa hyödyntävällä neuvontakäynnillä yksilö tunnustetaan asiantuntijaksi kokemastaan, elämäntilanteestaan, tarpeistaan ​​ja seksuaaliterveyden ehkäisyyn ja hoitoon liittyvistä mieltymyksistä. Tällaisen neuvontakeskustelun päätökseen voi kuulua se, että potilaat päättävät olla käyttämättä ennaltaehkäisymenetelmää tai lopettavat tehokkaamman menetelmän vähemmän tehokkaan menetelmän vuoksi (tai ei lainkaan menetelmää). Keskeistä ihmiskeskeisessä lähestymistavassa HIV:n ehkäisyyn on tehokas tiedon välittäminen käytettävissä olevien menetelmien eduista ja haitoista sekä tuotteen ominaisuuksista tietoisen päätöksenteon helpottamiseksi. Ihmiskeskeinen lähestymistapa tukee myös hoitoon sitoutumista, kun HIV-ehkäisymenetelmä on valittu, tavoilla, jotka menetelmän käyttäjä kokee tukevaksi ja hyödylliseksi.

Käyttöönottotutkimusta tarvitaan valmistautumaan CAB-LA PrEP:n skaalaamiseen: Nyt kun CAB-LA PrEP:n tehokkuus on todistettu laajoissa kliinisissä kokeissa, toteutustutkimuksissa on tutkittava, kuinka se voidaan parhaiten integroida olemassa oleviin PrEP-palveluihin "todellisessa" maailman asetuksista. Toteutustutkimukset tarjoavat ratkaisevaa tietoa siitä, kuinka satunnaistetuissa kliinisissä koeolosuhteissa tehokkaiksi osoittautuneet interventiot voidaan optimoida toimitettaviksi rutiinipalvelukonteksteissa. Toteutustutkimus tarjoaa mahdollisuuden tunnistaa täytäntöönpanon esteitä ja maksimoida interventioiden toteutettavuus ja hyväksyttävyys sekä toimenpiteiden tehokkuus.

Tutkijat ehdottavat CAB-LA:n toteutuksen tehokkuutta koskevaa tutkimusta (hybridityyppi 2), joka hyödyntää Brasiliassa käynnissä olevan ImPrEP-projektin vaikutuksia tuottaakseen kriittistä näyttöä CAB-LA PrEP:n sisällyttämisen olemassa oleviin palveluihin toteutettavuudesta, hyväksyttävyydestä ja tehokkuudesta. suulliseen PrEP. Tämä toteutusprojekti perustuu täysin ihmiskeskeisen hoidon periaatteisiin, ja siinä keskitytään osallistujien mieltymysten ja ilmaistujen tarpeiden kunnioittamiseen. Tutkimustulokset antavat tietoa maailmanlaajuisista ohjesuosituksista, alueellisesta ja kansallisesta politiikan kehittämisestä sekä ohjelmien toteuttamisohjeista Brasilialle ja muille matalan ja keskitulotason maille (LMIC).

Ehkäisyalalla menetelmävaihtoehtojen lisääntynyt saatavuus ja tietoinen päätöksenteko menetelmän valinnasta ovat parantaneet käytettyjen ehkäisymenetelmien omaksumista ja pysyvyyttä. On todennäköistä, että HIV-ehkäisyn menetelmävaihtoehtojen laajentaminen parantaa samalla tavoin tarttumista ja pysyvyyttä. Tietoinen päätöksenteko edellyttää kuitenkin käyttäjältä ymmärrystä menetelmien käytöstä, mahdollisista sivuvaikutuksista ja tehokkuudesta. Vaikka terveydenhuollon työntekijöiden neuvonnalla on keskeinen rooli annettaessa potilaille tietoa eri menetelmistä, mobiiliterveydellä (mHealth) on suuri potentiaali tarjota arvokasta lisäkoulutusta. Esimerkiksi päätöstä tukevien työkalujen on osoitettu olevan sekä hyväksyttäviä että tehokkaita ohjaamaan naisten ehkäisypäätöksiä. Tutkijat kehittävät ja testaavat vastaavan mTerveyskasvatus- ja päätöksentekotyökalun käytettäväksi MSM:issä, ei-binaarisissa ja transsukupuolisissa populaatioissa.

CAB LA -injektioaikataulun noudattaminen (1 kuukauden kuluttua toisen annoksen kohdalla ja sen jälkeen 2 kuukauden välein) on ratkaisevan tärkeää HIV-tartunnan estämisessä. Vaikka HPTN 083:n ja 084:n tulokset osoittivat, että osallistujat pysyivät yleisesti ottaen paremmin CAB LA -injektioidensa klinikkakäynneissä kuin päivittäisessä oraalisessa PrEP:ssä, joillekin käyttäjille tarvitaan lisätukea CAB LA -injektioklinikallakäynneihin sitoutumisen ylläpitämiseksi. Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa vuorovaikutteiseen lyhytsanomapalveluun (SMS) perustuva tuki paransi päivittäistä suun PrEP:n pysyvyyttä (80 % vs. 57 % 36 viikon kohdalla, p < 0,01) verrattuna hoitoon erilaisten nuorten MSM:ien keskuudessa, joilla oli HIV-riski. hankinta Yhdysvalloissa. Tässä tutkimuksessa tutkijat testaavat WhatsApp-aikamuistutusten vaikutusta osallistujien noudattamiseen ja CAB-LA PrEP:n jatkamiseen.

Lopuksi tämä toteutustutkimus sisältää parhaan, hyväksyttävän HIV-testausstrategian ja -algoritmin selvityksen CAB LA PrEP:n kanssa käytettäväksi. Keskeinen haaste ruiskeena annettavan kabotegraviirin käyttöönotossa PrEP:nä on sen vaikutus läpimurto-HIV-infektioiden diagnosointiin. HIV-infektion havaitseminen tutkimuspaikoissa viivästyi sekä HPTN 083:n että 084:n osallistujilla, mikä kuvaa haastetta käyttää perinteisiä testausmenetelmiä HIV-infektion seulomiseen tutkimuksissa, joissa käytettiin tehokkaita, pitkävaikutteisia PrEP-aineita. CAB-LA:n tapauksessa viivästyneen diagnoosin tulos voi myötävaikuttaa resistenssiin liittyvien mutaatioiden kehittymiseen, joiden odotetaan vähentävän herkkyyttä integraasiestäjille. HIV-RNA-määrityksen käyttö seulonnassa voisi mahdollisesti havaita nämä infektiot aikaisemmin, mikä kannustaa ART-hoidon aikaisempaan aloittamiseen ja ehkäisee HIV-resistenssin syntymistä. Viruskuormitustestaus (VL) on kuitenkin kallista ja saattaa aiheuttaa sen, että kabotegraviiripohjaisen PrEP:n käyttöönotto jää rajalliseksi LMIC:issä, jos sääntelyvirastot ja ohjepaneelit hyväksyisivät nämä testausvaatimukset. HIV-infektion varhainen havaitseminen ja nopea ART-aloitus voivat parantaa kliinisiä tuloksia henkilöillä, jotka saavat tartunnan CAB-LA-profylaksista huolimatta. HIV-pikatestien lisäksi tässä tutkimuksessa käytetään GeneXpert for VL -hoitopisteen VL-testausta, jotta voidaan tunnistaa HIV-infektio, jota ei voida havaita HIV-pikatesteillä ilmoittautumisen yhteydessä. Tämän tekniikan käyttö antaa osallistujille mahdollisuuden saada VL-tuloksia, ja jos ne ovat negatiivisia, he saavat saman päivän CAB LA -injektion. Ei-INSTI ART:n käyttö sellaisten ihmisten hoitoon, jotka saavat HIV:n injektio CAB:n käytön aikana, voi olla vaihtoehto.