주사 가능한 카보테그라비르의 노출 전 예방법의 시행 (ImPrepCab)

라틴 아메리카의 HIV 노출 전 예방: 무작위 임상 시험 및 관찰 연구의 결과에 따르면 경구용 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 기반 노출 전 예방(PrEP)이 HIV 획득을 예방하는 것으로 입증되었습니다. 이 보호는 모든 유형의 노출, 성별 및 성 정체성, 투약 요법에 걸쳐 효과적이고 안전한 것으로 확인되었습니다. PrEP는 이제 세계보건기구(WHO)에서 HIV 감염의 상당한 위험이 있는 개인을 위한 표준 예방 요법의 일부로 권장됩니다. PrEP 접근성을 높이는 것은 여러 국가에서 특히 남성과 성관계를 가진 남성(MSM) 사이에서 HIV 감염 발생률이 증가한 것으로 기록된 라틴 아메리카에서 우선 순위입니다.

2020년 브라질에는 HIV(PLWH)에 걸린 사람이 약 930,000명으로 추산됩니다. 최근 연구에서는 브라질 MSM의 HIV 유병률이 약 23%에 달하고 일부 도시에서는 트랜스젠더 여성(TGW)의 비율이 30%를 넘는 것으로 추정합니다. 젊은 MSM은 전체 인구에서 HIV 발병률이 안정화된 브라질에서 새로운 HIV 감염 수가 증가하는 소수의 인구 중 하나입니다. 브라질의 PrEP는 국가 공중 보건 시스템을 통해 무료로 제공됩니다. 2022년 5월 기준으로 브라질 전역에 약 343,000명의 개인에게 PrEP를 제공하는 424개의 의료 센터가 있습니다. 브라질의 현재 PrEP 사용자 중 80% 이상이 MSM이지만, PrEP 이용률은 2018년 추정치인 15-64세의 브라질 MSM 66,120명(15~64세)보다 훨씬 낮습니다. 이 숫자는 2021년 인구 추정치에서 훨씬 더 높을 가능성이 있습니다. 브라질에서 PrEP를 시작한 57,000명 이상의 개인 중 약 43%가 사용을 중단했습니다. PrEP 중단은 MSM(~40%)과 TGW(50% 이상) 사이에서 일반적이었습니다.

테노포비르 기반 경구용 PrEP는 런던, 샌프란시스코, 뉴사우스웨일스, 케냐 및 우간다의 시골 지역을 포함한 복합 지구에서 인구 수준의 HIV 발병률을 극적으로 줄이는 데 효과적이었습니다. 이러한 성공에도 불구하고 PrEP는 사용자 준수 문제로 인해 특히 가장 위험에 처한 인구(여성, 청소년, 인종 및 소수 민족 MSM 및 TGW)에서 HIV 발생률을 동등하게 감소시키지 못했습니다. 브라질의 일일 경구용 PrEP 시범 연구인 PrEP Brasil은 전체 참가자의 74%가 보호 수준의 약물을 보유하고 있음을 확인했습니다. 그럼에도 불구하고 젊은 참가자와 TGW는 연구 전반에 걸쳐 보호 약물 농도가 감소했습니다. 또한 ImPrEP 연구의 데이터는 브라질, 멕시코 및 페루의 공중 보건 시스템 맥락에서 MSM 및 트랜스젠더 여성에 대한 당일 PrEP 시행의 타당성을 평가하는 것을 목표로 라틴 아메리카에서 가장 큰 PrEP 시범 연구입니다. , 트랜스젠더 여성과 24세 미만 개인 사이에서 낮은 PrEP 순응도를 확인했습니다.

PrEP 혜택을 실현하려면 개인은 PrEP를 시작하고 위험에 처한 기간 동안 PrEP를 유지해야 합니다. 여러 연구에서 PrEP를 중단하거나 시작하지 않는 이유에는 약물에 접근하는 데 어려움이 있는 것 외에도 낮은 자기 인식 위험, 약물 부작용에 대한 우려 또는 매일 약을 복용하지 않으려는 욕구, 낙인 또는 경쟁 생활 사건이 포함됩니다. 오래 지속되는 PrEP 제제는 드문 개별 투여를 통해 일관된 보호를 제공하고 매일 경구 처방에 의존하지 않고 성 파트너 및 지인과의 공개 필요성을 피함으로써 이러한 문제 중 일부를 해결할 수 있는 잠재력이 있습니다.

예방을 위한 지속형 카보테그라비르: 지속형 주사용 카보테그라비르(CAB-LA)는 새로운 인테그라제 가닥 전달 억제제(INSTI)입니다. HIV 예방 시험 네트워크(HPTN) 연구 083 및 HPTN 연구 084로 알려진 2건의 대규모 무작위 통제 시험(RCT)에서 경구용 테노포비르-디소프록실-푸마레이트/엠트리시타빈(TDF/FTC) PrEP와 비교할 때 주사용 카보테그라비르의 효과가 입증되었습니다.

HPTN 083은 미국, 라틴 아메리카, 아시아의 43개 사이트에서 시스젠더 남성과 TGW를 대상으로 경구 TDF/FTC PrEP와 비교하여 PrEP에 대한 카보테그라비르의 매 8주 투여 효과를 평가한 이중 맹검 이중 더미 RCT였습니다. , 비열등성 연구 설계를 사용하는 아프리카. 전반적으로 4,566명의 참가자(이 중 12.5%가 TGW)는 8주마다 주사 가능한 카보테그라비르 또는 매일 경구 TDF/FTC PrEP를 1:1로 할당받았고 연구의 맹검 단계 동안 153주 동안 추적 관찰되었습니다. 연구의 맹검 부분은 효능을 위해 조기에 중단되었으며, 주사용 카보테그라비르는 TDF/FTC와 비교했을 때 HIV 발생에 대한 위험비(HR) 0.34로 TDF/FTC보다 통계적 우월성을 입증했습니다[95% 신뢰 구간(CI)=0.18 -0.62]. 등록 후 HIV 감염의 증거는 51명의 참가자에서 확인되었으며, 그 중 12건만이 카보테그라비르 그룹에서 발생했습니다. 하위 그룹을 조사할 때 역사적으로 청소년, TGW 및 미국 흑인 참가자를 포함하여 TDF/FTC PrEP에 대한 더 큰 순응도 문제를 경험한 인구 사이에서 카보테그라비르의 효과의 크기와 방향이 보존되었습니다.

1년차 비맹검 기간의 HIV 감염 사건을 포함하여 업데이트된 결과는 CAB 부문에서 11건의 새로운 HIV 감염 사례와 TDF/FTC 부문에서 31건의 새로운 HIV 감염 사례를 보여주며, HR은 0.34를 유지하고 두 부문의 발생률은 1.5배 이상 높은 것으로 나타났습니다. 맹검 기간과 비교하여 눈가림되지 않은 기간에 새로운 안전성 문제가 확인되지 않았습니다. PrEP 준수는 시간이 지남에 따라 두 팔 모두에서 감소했습니다. TDF/FTC 부문에서 순응도는 맹검 기간의 73%에서 1년 차 비맹검 기간의 59%로 감소했습니다. CAB 부문에서 주입 "적용 범위"는 눈가림 연구 기간 동안 91.5%에서 1년차 비눈가림 기간 동안 79.9%로 감소했습니다.

ARV 기반 PrEP 요법의 중요한 특징은 약물이 최종 투여 후 얼마나 오래 지속되는지(즉, 약물의 꼬리 단계)입니다. 처음에는 약동학적 꼬리가 HIV에 감염된 사람에게 취약한 기간을 만들어 약물 내성 변종의 출현을 허용할 수 있다고 생각했습니다(33,34). 그러나 현재 데이터에 따르면 HTPN 083 시험의 약리학적 테일 기간 동안 사건 감염이 발생하지 않았기 때문에 이 기간이 취약 기간일 가능성은 거의 없어 보입니다.

HPTN 083에서 희귀 돌발 감염이 관찰되었지만 CAB PrEP를 받은 참가자의 HIV 감염 탐지는 표준 HIV 테스트 알고리즘을 사용하여 종종 지연되었습니다. HIV 감염(GenoSure PRIME 분석, 바이러스 부하[VL] ≥500 c/mL)이 있는 5명의 CAB 노출 참가자에서 인테그라제 가닥 전달 억제제(INSTI) 저항 관련 돌연변이(RAM)가 검출되었습니다. 2명의 다른 참가자는 모든 VL이 500c/mL 미만이었기 때문에 유전형 분석 결과가 없었습니다. 7명의 참가자 모두에서 신속 검사 및 항원/항체 검사를 사용한 연구 현장에서의 감염 검출이 지연되었고(중앙값 60일; 범위 35-117), 7명의 참가자 모두 HIV 감염이 발생한 후 CAB-LA 주사를 맞았습니다. SGS(single-genome sequencing) INSTI 유전자형 분석을 사용하여 6/7 참가자에서 INSTI RAM을 감지했습니다. 검출 한계(LOD)가 30 copies/mL인 RNA 분석을 사용하면 주요 INSTI RAM이 검출되기 전(4건) 또는 추가적인 주요 INSTI RAM이 축적되기 전에(2건) 감염이 검출되었습니다. 마지막 사례에서는 SGS가 첫 현장 양성 방문 전에 성공하지 못했기 때문에 이를 평가할 수 없었습니다. 새로 발표된 CDC 지침에 따라 CAB-LA PrEP 설정에서 HIV RNA 분석을 사용하여 HIV 감염을 조기에 발견하면 INSTI 내성 위험을 줄일 수 있는 조기 항레트로바이러스 요법(ART) 개시가 가능합니다. 실제 환경에서 INSTI 내성에 대한 다양한 HIV 테스트 전략의 영향이 불분명하여 구현 과학 프로젝트를 중요하게 만듭니다.

유사한 우월성 연구 설계를 사용하여 HPTN 084는 남아프리카, 보츠와나, 에스와티니, 짐바브웨, 말라위, 케냐 및 우간다를 포함한 사하라 사막 이남 아프리카의 7개국 20개 사이트에서 HIV 감염 위험이 있는 HIV 음성 시스젠더 여성을 등록했습니다. 전반적으로 3,223명의 시스젠더 여성이 등록했으며 참가자의 57%가 18-25세였습니다. 3892인년(人-year)의 후속 조치를 통해 관찰된 40명의 확인된 HIV 감염이 있었습니다. 모든 연구 참가자의 전체 HIV 발병률은 1%였으며, 이는 두 제품 모두 이 집단에서 HIV 예방에 매우 효과적임을 시사합니다. 0.2%의 발생률에 해당하는 CAB 부문에서 4건의 감염이 검출되었고 TDF/FTC에 할당된 참가자에서 1.85%의 발생률에 해당하는 36건의 감염이 검출되었습니다. 연령, BMI 및 피임법 사용에 따른 효과를 탐색하는 미리 지정된 하위 그룹 분석에서 치료 효과의 차이는 관찰되지 않았습니다.

083 및 084의 데이터는 2021년 12월 20일에 HIV 예방을 위한 CAB-LA의 미국 식품의약국 규제 승인을 뒷받침했습니다. 그 후 CAB-LA PrEP에 대한 국가 규제 승인이 브라질을 비롯한 여러 국가에서 이루어졌습니다.

ImPrEP 연구: ImPrEP는 UNITAID가 자금을 지원하는 다국적 PrEP 구현 프로젝트입니다. Oswaldo Cruz 재단(Fiocruz)과 브라질, 페루, 멕시코의 보건부 간의 협력입니다. ImPrEP 구성 요소 중 하나는 HIV 획득에 대한 상당한 위험이 있는 MSM 및 TGW에서 같은 날 매일 TDF/FTC 경구 PrEP의 섭취, 수용 가능성 및 타당성을 평가하기 위한 다중 사이트 전향적 오픈 라벨 데모 연구였습니다. 브라질의 14개 사이트, 멕시코의 4개 사이트, 페루의 10개 사이트 등 총 28개 사이트에서 연구를 수행했습니다. 전반적으로 총 9,509명의 참가자가 등록했으며 26%는 젊고(18-24세), 73%는 비백인, 640명(5.6%) 이상의 참가자는 TGW였습니다. 전반적으로 참가자의 68%가 장기간 참여했습니다. 그러나 젊고 교육 수준이 낮은 참가자, TGW 및 성 노동자는 장기적인 참여에 도달할 가능성이 훨씬 낮았습니다.

연구 중 HIV 발생률은 상대적으로 낮았지만(0.82/100인년), 비백인, 젊은(18-24세) 및 TGW 참가자 사이에서 더 높았습니다. 이러한 불균형적으로 더 나쁜 결과는 매일 또는 계획된 경구 투약을 필요로 하지 않는 PrEP 제제가 이러한 가장 취약한 인구 사이에서 효과적인 PrEP 사용을 증가시킬 수 있음을 강조합니다. 주사용 카보테그라비르가 임상 시험에서 청소년, Black MSM 및 TGW 사이에서 비슷한 효과를 입증한 것은 안심할 수 있습니다. 그러나 개인이 주사 가능한 PrEP에 접근할 수 없거나 반복 주사를 위해 돌아오지 않는 경우 일일 준수 행동을 우회하는 이점이 실현되지 않을 수 있습니다. 예방 서비스의 일부로 CAB LA PrEP를 포함하기 위한 롤아웃 및 국가 프로그램 결정을 지원하려면 실제 환경에서 주사 가능한 PrEP 서비스 제공의 추가 데이터가 필요할 것입니다.

사람 중심의 HIV 예방: 사람 중심의 HIV 예방의 핵심은 사람들이 자신에게 적합한 예방 방법을 결정할 수 있는 최적의 위치에 있으며 삶의 과정에서 선호도가 변할 수 있다는 점을 인정하는 것입니다. 사람 중심 치료는 공유 의사 결정과 같은 사람 중심 상담 접근 방식을 사용하여 개인의 성적 취향, 필요 및 목표 충족을 강조합니다. 공유 의사 결정을 활용하는 상담 방문에서 개인은 성 건강 예방 및 관리에 대한 자신의 생생한 경험, 생활 상황, 필요 및 선호도에 관한 전문가로 인정됩니다. 이러한 상담 대화의 결론에는 환자가 예방 방법을 사용하지 않거나 덜 효과적인 방법을 위해 더 효과적인 방법을 중단하는 것(또는 방법을 전혀 사용하지 않는 것)이 포함될 수 있습니다. HIV 예방에 대한 사람 중심 접근 방식의 핵심은 사용 가능한 방법의 장단점과 제품 특성에 대한 정보를 효과적으로 전달하여 정보에 입각한 의사 결정을 용이하게 하는 것입니다. 사람 중심 접근 방식은 HIV 예방 방법이 선택되면 방법 사용자가 지원하고 유용하게 경험하는 방식으로 순응도를 지원합니다.

CAB-LA PrEP의 확장을 준비하기 위한 구현 연구 필요: 대규모 임상 시험에서 CAB-LA PrEP의 효능이 입증되었으므로 구현 연구는 '실제 환경에서 기존 PrEP 서비스에 전달을 가장 잘 통합하는 방법을 탐색해야 합니다. 세계' 설정. 구현 연구는 무작위 임상 시험 조건에서 효과가 입증된 개입이 일상적인 서비스 컨텍스트 내에서 전달되도록 최적화될 수 있는 방법에 대한 중요한 정보를 제공합니다. 구현 연구는 구현 장벽을 식별하고 개입 효과뿐만 아니라 개입 전달의 타당성과 수용 가능성을 최대화할 수 있는 기회를 제공합니다.

조사관은 CAB-LA PrEP를 기존 서비스에 통합하는 타당성, 수용 가능성 및 효과에 대한 중요한 증거를 생성하기 위해 브라질의 현재 ImPrEP 프로젝트의 영향을 활용하는 CAB-LA 구현-효과 연구 연구(하이브리드 유형 2)를 제안하고 있습니다. 경구용 PrEP. 이 구현 프로젝트는 참가자의 선호도와 표현된 요구 사항을 존중하는 데 중점을 둔 사람 중심 치료 원칙에 완전히 기초합니다. 연구 결과는 브라질 및 기타 저소득 및 중간 소득 국가(LMIC)를 위한 글로벌 가이드라인 권장 사항, 지역 및 국가 정책 개발, 프로그램 구현 지침을 알려줄 것입니다.

피임 분야에서 방법 옵션의 가용성 증가와 방법 선택에 대한 정보에 입각한 의사 결정으로 사용된 피임 방법의 이해와 지속성이 향상되었습니다. HIV 예방을 위한 방법 옵션을 확장하면 유사하게 이해와 지속성이 향상될 것입니다. 그러나 정보에 입각한 의사 결정을 내리려면 방법을 사용해야 하는 방법, 잠재적인 부작용 및 효과에 대한 사용자의 이해가 필요합니다. 보건 종사자 상담이 환자에게 다양한 방법에 대한 정보를 제공하는 데 중요한 역할을 하지만 모바일 헬스(mHealth)는 귀중한 추가 교육 지원을 제공할 수 있는 큰 잠재력을 가지고 있습니다. 예를 들어, 결정 지원 도구는 여성의 피임 결정을 안내하는 데 수용 가능하고 효과적인 것으로 나타났습니다. 조사관은 MSM, 논바이너리 및 트랜스젠더 집단에서 사용하기 위한 유사한 mHealth 교육 및 의사 결정 지원 도구를 개발하고 테스트할 것입니다.

CAB LA 주사 일정(두 번째 용량의 경우 1개월, 그 후 2개월마다)을 준수하는 것이 HIV 감염을 예방하는 데 중요합니다. HPTN 083 및 084의 결과는 전반적으로 참가자들이 매일 경구 PrEP보다 CAB LA 주사를 위한 클리닉 방문 순응도가 더 높았지만 일부 사용자에게는 CAB LA 주사 클리닉 방문 준수를 유지하기 위한 추가 지원이 필요합니다. 무작위 대조 시험에서 대화형 단문 메시지 서비스(SMS) 기반 지원은 HIV에 걸릴 위험이 있는 다양한 젊은 MSM 사이의 표준 치료와 비교할 때 일일 경구 PrEP 지속성을 개선했습니다(36주에 80% 대 57%, p<0.01). 미국에서 인수. 현재 연구에서 조사관은 참가자 준수 및 CAB-LA PrEP 지속에 대한 WhatsApp 약속 알림의 영향을 테스트합니다.

마지막으로, 이 구현 연구 연구에는 CAB LA PrEP과 함께 사용할 수 있는 최상의 HIV 테스트 전략 및 알고리즘에 대한 탐색이 포함됩니다. 주사 가능한 카보테그라비르를 PrEP으로 구현하는 데 있어 핵심 과제는 획기적인 HIV 감염 진단에 미치는 영향입니다. HPTN 083 및 084 참가자 모두 연구 현장에서 HIV 감염 감지가 지연되었으며, 이는 강력하고 오래 지속되는 PrEP 제제를 사용하는 연구에서 HIV 감염을 스크리닝하기 위해 기존 검사 방식을 사용하는 어려움을 보여줍니다. CAB-LA의 경우, 진단 지연의 결과는 인테그라제 억제제에 대한 감수성을 감소시킬 것으로 예상되는 내성 관련 돌연변이의 발달에 기여할 수 있습니다. 스크리닝을 위해 HIV RNA 분석법을 사용하면 이러한 감염을 조기에 감지하여 조기 ART 개시를 촉진하고 HIV 저항성의 출현을 예방할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 바이러스 부하(VL) 테스트는 비용이 많이 들고 이러한 테스트 요구 사항이 규제 기관 및 지침 패널에서 채택될 경우 LMIC에서 카보테그라비르 기반 PrEP의 구현이 제한적으로 유지될 수 있습니다. HIV 감염의 조기 발견과 신속한 ART 개시는 CAB-LA 예방에도 불구하고 감염된 사람의 임상 결과를 개선할 수 있습니다. HIV 신속 검사 외에도 이 연구는 등록 시 HIV 신속 검사로 검출할 수 없는 HIV 감염을 식별하기 위해 VL용 GeneXpert와 함께 진료 현장 VL 검사의 사용을 통합할 것입니다. 이 기술을 사용하면 참가자가 VL 결과를 받을 수 있고 음성인 경우 당일 CAB LA 주사를 받을 수 있습니다. 주사 가능한 CAB를 복용하는 동안 HIV에 걸린 사람들을 치료하기 위해 비 INSTI ART를 사용하는 것이 옵션이 될 수 있습니다.