Bevacizumab a/nebo niraparib u pacientek s recidivujícím karcinomem endometria a/nebo vaječníků s mutací ARID1A (ARID1A)

Kritéria pro zařazení:

• Ženy ve věku ≥ 18 let.

• Histologicky potvrzená progresivní nebo recidivující rakovina endometria nebo rakovina vaječníků s dříve identifikovanými nádorovými mutacemi ARID1A.

  A. Jakákoli mutace ARID1A je způsobilá a jakýkoli test sekvenování nové generace CLIA je přípustný pro způsobilost.

• K dispozici archivní vzorek nádorové tkáně. Musí být k dispozici histologický vzorek tkáně (tkáňový blok nebo 8–10 nebarvených sklíček) (vzorek může být vzorkem při diagnóze nebo může být odebrán při relapsu). V opačném případě musí pacient souhlasit s biopsií nádoru, aby se získal dostatek tkáně pro histologické vyšetření. Pokud nelze provést bezpečnou biopsii a pacient si přeje zařazení, může být zařazen podle uvážení MM.
• Podskupina pacientek (15 vzorků ovarií a 15 vzorků endometria) by měla souhlasit s volitelnou biopsií nádoru pro hodnocení translačních studií. Pokud nelze provést bezpečnou biopsii a pacient si přeje zařazení, může být zařazen podle uvážení lékařského monitoru. Odběr tkáně pro volitelné translační biopsie bude pokračovat, dokud nebude odebráno celkem 30 životaschopných vzorků (15 endometriálních a 15 ovariálních). Pacient souhlasí s odběrem krve před léčbou a po léčbě (na konci studie) pro posouzení translačních studií.
• Pacienti, u kterých došlo k progresi po ≥ 1 předchozím režimu s platinou obsahující 5,2.
• Pacient musí souhlasit s odběrem krve před a po léčbě pro korelační studie.
• Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG ≤ 1.
• Pacienti by neměli mít žádná závažná přidružená onemocnění nebo zdravotní stavy, které by podle názoru hlavního zkoušejícího bránily terapii.
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů.

• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin definovaná následujícími hodnotami během 14 dnů před zahájením léčby:

  1. Hemoglobin >9 g/dl Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
  2. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l bez transfuze krevních destiček za posledních 28 dní.
  3. Clearance kreatininu ≥50 ml/min (odhadem pomocí rovnice Cockcroft-Gault).
  4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice (ULN) (při vzestupu bilirubinu > 1,5 x ULN v důsledku Gilbertova syndromu je vyžadován konjugovaný bilirubin ≤ 1,5 x ULN).
  5. Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 x ULN, pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy, nebo ≤5krát ULN, pokud má pacient zdokumentované jaterní metastázy.

• Ženy ve fertilním věku, u kterých bylo potvrzeno, že NEJSOU těhotné. To by mělo být doloženo negativním těhotenským testem v moči nebo séru do 72 hodin před zahájením zkušební léčby. Pacienti budou považováni za pacienty, kteří nemohou otěhotnět, pokud:

  1. Postmenopauzální – definováno jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenní hormonální léčby NEBO ženy mladší 50 let, které měly amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenní hormonální léčby a mají sérové ​​hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH), luteinizačního hormonu (LH) a plazmatické hladiny estradiolu v postmenopauzálním rozmezí pro zařízení.
  2. Schopnost poskytnout dokumentaci nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.
  3. Radiací nebo chemoterapií indukovaná ooforektomie nebo menopauza s > 1 rokem od poslední menstruace.
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie. včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
• Schopný polykat, absorbovat a uchovávat perorální léky.
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku a nesmí mít otevřenou ránu, aktivní vřed nebo píštěl.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s lokalizovaným pokročilým onemocněním bez jiné měřitelné léze a mohli být léčeni s kurativním záměrem.
• Jiné malignity během posledních 5 let, u kterých se očekává, že budou mít vliv na celkové přežití. Předchozí malignita bez očekávaného dopadu na celkové přežití je povolena.
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií v anamnéze nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
• Pacienti podstupující radioterapii během 2 týdnů před studijní léčbou.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně niraparibu.
• Klinicky významné (např. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, nekontrolovaný vysoký krevní tlak. Nekontrolovaný vysoký krevní tlak definovaný jako hodnoty ≥160/100 nebo symptomatický, viz CTCAE.
• Předchozí cerebrovaskulární příhoda (CVA), přechodný ischemický záchvat (TIA) nebo subarachnoidální krvácení (SAH) během 6 měsíců před léčbou ve studii.
• Pacienti se zvýšeným rizikem krvácení nebo anamnézou nebo prokázanými hemoragickými poruchami během 6 měsíců před studijní léčbou.
• Klidové EKG s QTc > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
• Přetrvávající toxicity (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) > stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie.
• Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
• Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
• Těhotná nebo kojící žena.
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným produktem během chemoterapie během 30 dnů před studijní léčbou.
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na hodnocená léčiva nebo pomocné látky.
• Klinický/radiologický důkaz obstrukce střev (např. hospitalizace) nebo příznaky subakutní střevní obstrukce během 6 týdnů před zahájením studie.