Bewacyzumab i/lub niraparyb u pacjentek z nawracającym rakiem endometrium i/lub jajnika z mutacją ARID1A (ARID1A)

Kryteria przyjęcia:

• Kobiety w wieku ≥ 18 lat.

• Potwierdzony histologicznie postępujący lub nawracający rak endometrium lub rak jajnika z wcześniej zidentyfikowanymi mutacjami guza ARID1A.

  A. Kwalifikuje się każda mutacja ARID1A i każdy test sekwencjonowania nowej generacji CLIA jest dozwolony.

• Dostępna jest archiwalna próbka tkanki nowotworowej. Próbka tkanki histologicznej (blok tkanki lub 8-10 niebarwionych szkiełek) musi być dostępna (próbka może być próbką w chwili rozpoznania lub pobraną w momencie nawrotu). W przeciwnym razie pacjent musi wyrazić zgodę na biopsję guza w celu uzyskania wystarczającej ilości tkanki do oceny histologicznej. Jeśli nie można wykonać bezpiecznej biopsji, a pacjent chce zostać włączony, może zostać włączony według uznania MM.
• Podgrupa pacjentek (15 próbek jajników i 15 próbek endometrium) powinna wyrazić zgodę na opcjonalną biopsję guza w celu oceny badań translacyjnych. Jeśli nie można przeprowadzić bezpiecznej biopsji, a pacjent chce zostać włączony, może zostać włączony według uznania monitora medycznego. Pobieranie tkanek do opcjonalnych biopsji translacyjnych będzie kontynuowane do momentu zebrania łącznie 30 żywotnych próbek (15 endometrium i 15 jajników). Pacjent wyraża zgodę na pobranie krwi przed i po leczeniu (koniec badania) w celu oceny badań translacyjnych.
• Pacjenci, u których wystąpiła progresja po ≥1 wcześniejszym schemacie zawierającym platynę 5,2.
• Pacjent musi wyrazić zgodę na pobranie krwi przed i po leczeniu w celu przeprowadzenia badań korelacyjnych.
• Mierzalna choroba według kryteriów RECIST v1.1.
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności ECOG ≤ 1.
• Pacjenci nie powinni mieć żadnych poważnych chorób współistniejących ani schorzeń, które wykluczałyby terapię w opinii głównego badacza.
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek określona przez następujące wartości w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia:

  1. Hemoglobina >9 g/dl Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
  2. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l bez transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 28 dni.
  3. Klirens kreatyniny ≥50 ml/min (oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta).
  4. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica obowiązująca w danej placówce (GGN) (w przypadku wzrostu bilirubiny > 1,5 x GGN z powodu zespołu Gilberta wymagana jest bilirubina sprzężona ≤1,5 ​​x GGN).
  5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 x GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub ≤5 razy GGN, jeśli pacjent ma udokumentowane przerzuty do wątroby.

• Kobiety w wieku rozrodczym, u których potwierdzono, że NIE są w ciąży. Należy to potwierdzić ujemnym wynikiem testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia próbnego. Pacjentki zostaną uznane za niebędące w wieku rozrodczym, jeśli:

  1. Po menopauzie – zdefiniowane jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych LUB kobiety w wieku poniżej 50 lat, które nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych i które hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH) i estradiolu w osoczu w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji.
  2. Potrafi udokumentować nieodwracalną sterylizację chirurgiczną przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale nie podwiązanie jajowodów.
  3. Wycięcie jajników wywołane radioterapią lub chemioterapią lub menopauza z > 1 rokiem od ostatniej miesiączki.
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania. w tym w trakcie leczenia oraz planowanych wizyt i badań.
• Potrafi połykać, wchłaniać i zatrzymywać leki doustne.
• Zdolność do wyrażenia pisemnej, świadomej zgody.
• Pacjenci muszą wyleczyć się ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji i nie mogą mieć otwartej rany, czynnego owrzodzenia ani przetoki.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z zlokalizowaną zaawansowaną chorobą bez innych mierzalnych zmian i mogą być leczeni z zamiarem wyleczenia.
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat, które mogą mieć wpływ na całkowite przeżycie. Dopuszczalny jest wcześniejszy nowotwór bez spodziewanego wpływu na całkowite przeżycie.
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową w wywiadzie lub z cechami wskazującymi na MDS/AML.
• Pacjenci otrzymujący radioterapię w ciągu 2 tygodni przed badanym leczeniem.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym niraparybem.
• Klinicznie istotne (np. czynna) choroba układu krążenia, niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi. Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi zdefiniowane jako wartości ≥160/100 lub objawowe, patrz CTCAE.
• Przebyty incydent mózgowo-naczyniowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub krwotok podpajęczynówkowy (SAH) w ciągu 6 miesięcy przed badanym leczeniem.
• Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub ze stwierdzonymi zaburzeniami krwotocznymi w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• spoczynkowe EKG z odstępem QTc > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT
• Utrzymująca się toksyczność (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) > stopień 2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.
• Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
• Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
• Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią.
• Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym z badanym produktem podczas kursu chemioterapii w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na badane leki lub substancje pomocnicze.
• Kliniczne/radiologiczne dowody niedrożności jelit (np. hospitalizacji) lub objawy podostrej niedrożności jelit w ciągu 6 tygodni przed włączeniem do badania.