Bevacizumab und/oder Niraparib bei Patienten mit rezidivierendem Endometrium- und/oder Eierstockkrebs mit ARID1A-Mutation (ARID1A)

Einschlusskriterien:

• Weibliche Probanden ≥ 18 Jahre alt.

• Histologisch bestätigter progressiver oder rezidivierender Endometriumkrebs oder Eierstockkrebs mit zuvor identifizierten ARID1A-Tumormutationen.

  A. Jede ARID1A-Mutation ist förderfähig und jeder CLIA-Sequenzierungstest der nächsten Generation ist für die Förderfähigkeit zulässig.

• Archivierte Tumorgewebeprobe verfügbar. Eine histologische Gewebeprobe (Gewebeblock oder 8-10 ungefärbte Objektträger) muss verfügbar sein (die Probe kann die Probe bei der Diagnose oder bei einem Rückfall sein). Andernfalls muss der Patient einer Tumorbiopsie zustimmen, um ausreichend Gewebe für die histologische Beurteilung zu erhalten. Wenn eine sichere Biopsie nicht möglich ist und der Patient eine Aufnahme wünscht, kann er nach Ermessen von MM aufgenommen werden.
• Eine Untergruppe von Patientinnen (15 Eierstockproben und 15 Endometriumproben) sollte einer optionalen Tumorbiopsie für die Bewertung von Translationsstudien zustimmen. Wenn eine sichere Biopsie nicht möglich ist und der Patient eine Aufnahme wünscht, kann er nach Ermessen des medizinischen Monitors aufgenommen werden. Die Gewebeentnahme für die optionalen Translationsbiopsien wird fortgesetzt, bis insgesamt 30 lebensfähige Proben entnommen wurden (15 Endometrium- und 15 Ovarialproben). Der Patient stimmt einer Blutabnahme vor und nach der Behandlung (Ende der Studie) für die Bewertung der translationalen Studien zu.
• Patienten, die nach ≥1 vorangegangenem platinhaltigem 5.2-Schema eine Progression hatten.
• Der Patient muss einer Blutabnahme vor und nach der Behandlung für korrelative Studien zustimmen.
• Messbare Krankheit nach RECIST-Kriterien v1.1.
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von ≤ 1 haben.
• Die Patienten sollten keine größeren bestehenden Komorbiditäten oder Erkrankungen haben, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes eine Therapie ausschließen.
• Lebenserwartung > 12 Wochen.

• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, definiert durch die folgenden Werte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung:

  1. Hämoglobin >9 g/dl Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
  2. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l ohne Thrombozytentransfusion in den letzten 28 Tagen.
  3. Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min (geschätzt anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung).
  4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (institutionelle Obergrenze) (bei Bilirubinanstieg > 1,5 x ULN aufgrund des Gilbert-Syndroms ist ein konjugiertes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN erforderlich).
  5. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder ≤ 5 x ULN, wenn der Patient Lebermetastasen dokumentiert hat.

• Frauen im gebärfähigen Alter, bei denen bestätigt wurde, dass sie NICHT schwanger sind. Dies sollte durch einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung nachgewiesen werden. Patientinnen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie:

  1. Postmenopausal – definiert als über 50 Jahre alt und seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen ODER Frauen unter 50 Jahren, die seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und haben Serum-Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH) und Plasma-Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich für die Institution.
  2. Kann eine Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur vorlegen.
  3. Strahlen- oder Chemotherapie-induzierte Ovarektomie oder Menopause mit > 1 Jahr seit der letzten Menstruation.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten. einschließlich Behandlungen und geplanten Besuchen und Untersuchungen.
• Kann orale Medikamente schlucken, absorbieren und zurückhalten.
• Kann eine schriftliche, informierte Einwilligung erteilen.
• Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben und dürfen keine offene Wunde, kein aktives Geschwür oder keine Fisteln haben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit lokalisierter fortgeschrittener Erkrankung ohne andere messbare Läsion, die mit kurativer Absicht behandelt werden könnten.
• Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, von denen erwartet wird, dass sie sich auf das Gesamtüberleben auswirken. Frühere bösartige Erkrankungen ohne erwartete Auswirkungen auf das Gesamtüberleben sind zulässig.
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie in der Vorgeschichte oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
• Jede frühere Behandlung mit PARP-Hemmern, einschließlich Niraparib.
• Klinisch signifikant (z. aktiv) Herz-Kreislauf-Erkrankungen, unkontrollierter Bluthochdruck. Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als Werte ≥160/100 oder symptomatisch, siehe CTCAE.
• Früherer zerebrovaskulärer Unfall (CVA), transiente ischämische Attacke (TIA) oder Sub-Arachnoidalblutung (SAH) innerhalb von 6 Monaten vor Studienbehandlung.
• Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Vorgeschichte oder Anzeichen von hämorrhagischen Störungen innerhalb von 6 Monaten vor Studienbehandlung.
• Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom
• Anhaltende Toxizitäten (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) > Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
• Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder jede psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
• Schwangere oder stillende Frau.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während des Chemotherapie-Kurses innerhalb von 30 Tagen vor Studienbehandlung.
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Prüfpräparate oder Hilfsstoffe.
• Klinischer/radiologischer Nachweis eines Darmverschlusses (z. Krankenhausaufenthalt) oder Symptome eines subakuten Darmverschlusses innerhalb von 6 Wochen vor Studienbeginn.