Bevacizumab e/o niraparib in pazienti con carcinoma endometriale e/o ovarico ricorrente con mutazione ARID1A (ARID1A)

Criterio di inclusione:

• Soggetti di sesso femminile di età ≥ 18 anni.

• Cancro endometriale progressivo o ricorrente istologicamente confermato o cancro ovarico con mutazioni del tumore ARID1A precedentemente identificate.

  UN. Qualsiasi mutazione ARID1A è ammissibile e qualsiasi test di sequenziamento di nuova generazione CLIA è ammissibile per l'ammissibilità.

• Disponibile campione di tessuto tumorale d'archivio. Deve essere disponibile un campione di tessuto istologico (blocco di tessuto o 8-10 vetrini non colorati) (il campione può essere il campione alla diagnosi o prelevato alla recidiva). In caso contrario, il paziente deve accettare di sottoporsi a biopsia del tumore per ottenere tessuto sufficiente per la valutazione istologica. Se non è possibile eseguire la biopsia in modo sicuro e il paziente desidera l'arruolamento, può essere arruolato a discrezione del MM.
• Un sottogruppo di pazienti (15 campioni ovarici e 15 campioni endometriali) dovrebbe accettare di sottoporsi a biopsia tumorale facoltativa per la valutazione degli studi traslazionali. Se non è possibile eseguire la biopsia in modo sicuro e il paziente desidera l'arruolamento, può essere arruolato a discrezione del monitor medico. La raccolta dei tessuti per le biopsie traslazionali facoltative continuerà fino a quando non saranno stati raccolti un totale di 30 campioni vitali (15 endometriali e 15 ovarici). Il paziente accetta di sottoporsi a prelievo di sangue prima e dopo il trattamento (fine dello studio) per la valutazione degli studi traslazionali.
• Pazienti che sono progrediti dopo ≥1 precedente regime contenente platino 5.2.
• Il paziente deve accettare di sottoporsi a prelievo di sangue prima e dopo il trattamento per gli studi correlati.
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
• I pazienti devono avere un performance status ECOG di ≤ 1.
• I pazienti non devono avere gravi comorbilità esistenti o condizioni mediche che possano precludere la terapia dal punto di vista del ricercatore principale.
• Aspettativa di vita > 12 settimane.

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale definita dai seguenti valori entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento:

  1. Emoglobina >9 g/dL Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  2. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L senza trasfusioni piastriniche negli ultimi 28 giorni.
  3. Clearance della creatinina ≥50 ml/min (stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault).
  4. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore istituzionale (ULN) (dove la bilirubina aumenta > 1,5 x ULN a causa della sindrome di Gilbert è richiesta una bilirubina coniugata ≤1,5 ​​x ULN).
  5. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x ULN se non sono dimostrabili metastasi epatiche o ≤5 volte ULN se il paziente ha metastasi epatiche documentate.

• Donne in età fertile di cui è stata confermata la NON gravidanza. Ciò dovrebbe essere evidenziato da un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento di prova. I pazienti saranno considerati non potenzialmente fertili se:

  1. Post-menopausa - definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, O donne sotto i 50 anni che sono state amenorroiche da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e hanno livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH) ed estradiolo plasmatico nell'intervallo post-menopausale per l'istituzione.
  2. In grado di fornire la documentazione della sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
  3. Ovariectomia o menopausa indotta da radiazioni o chemioterapia con > 1 anno dall'ultima mestruazione.
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio. compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
• In grado di deglutire, assorbire, trattenere farmaci per via orale.
• In grado di fornire un consenso informato scritto.
• I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante e non avere una ferita aperta, un'ulcera attiva o una fistola.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con malattia avanzata localizzata senza altre lesioni misurabili e potrebbero essere trattati con intento curativo.
• Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni che dovrebbero avere un impatto sulla sopravvivenza globale. Sono consentiti precedenti tumori maligni senza alcun impatto atteso sulla sopravvivenza globale.
• Pazienti con storia di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
• - Pazienti sottoposti a radioterapia entro 2 settimane prima del trattamento in studio.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
• Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso niraparib.
• Clinicamente significativo (ad es. attiva) malattie cardiovascolari, ipertensione incontrollata. Ipertensione arteriosa incontrollata definita come valori ≥160/100 o sintomatica, fare riferimento a CTCAE.
• Precedente incidente cerebro-vascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia subaracnoidea (SAH) nei 6 mesi precedenti il ​​trattamento in studio.
• - Pazienti con aumentato rischio di sanguinamento o anamnesi o evidenza di disturbi emorragici nei 6 mesi precedenti il ​​trattamento in studio.
• ECG a riposo con QTc > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo
• Tossicità persistenti (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) > grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
• Donna incinta o in allattamento.
• - Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante il corso di chemioterapia entro 30 giorni prima del trattamento in studio.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Pazienti con nota ipersensibilità ai farmaci sperimentali o agli eccipienti.
• Evidenza clinica/radiologica di occlusione intestinale (ad es. ospedalizzazione) o sintomi di ostruzione intestinale subacuta entro 6 settimane prima dell'ingresso nello studio.