Randomizovaná studie porovnávající standardní péči versus imunologickou kombinaci u recidivujícího stadia III nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) předem léčeného chemoradioterapií a durvalumabem

Kritéria pro zařazení:

1. Tělesná hmotnost > 30 kg
2. Recidivující nebo metastazující NSCLC relaboval během nebo po dokončení chemoradioterapie s kurativním záměrem a udržovací durvalumabem pro stadium III onemocnění. Pacienti jsou způsobilí, pokud dostanou alespoň dva cykly chemoterapie na bázi platiny nebo radikální radioterapie
3. Nádorová tkáň dostupná pro testování biomarkerů.
4. Důkaz progrese onemocnění během udržovací léčby durvalumabem nebo na konci plánované léčby. Pacienti, kteří přerušili plánovanou léčbu durvalumabem po alespoň 6 měsících z jiných důvodů, než je toxicita nebo progrese (např. výběr pacienta, logistické důvody, interkurentní akutní onemocnění). Pacienti s progresí během prvních tří měsíců léčby Durvalumabem nejsou vhodní
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
6. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
7. Věk > 18 let v době vstupu do studia
8. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
9. Předpokládaná délka života minimálně 16 týdnů

10. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže::

    • Hemoglobin ≥10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 109 /l
    • Počet krevních destiček ≥100 × 109/l
    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
    • clearance kreatininu odhadovaná na ≥51 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči:

    Muži:

    Kreatinin CL = hmotnost (kg) x (140 - věk) (ml/min) -------------------------------- -------- 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

    Ženy:

    Kreatinin CL = hmotnost (kg) x (140 - věk) (ml/min) -------------------------------- --------- x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

11. Pacientky by měly používat adekvátní antikoncepční opatření (vysoce účinné metody antikoncepce jsou uvedeny v tabulce 3 protokolu „Vysoce účinné metody antikoncepce (<1% míra selhání)“), neměly by kojit od doby screeningu po celou dobu trvání lékové léčby a období vymytí léku (90 dní po poslední dávce monoterapie durvalumabem) nebo alespoň 1 měsíc po poslední dávce olaparibu, nebo se musí zcela/skutečně zdržet jakékoli formy pohlavního styku. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální.

12. Postmenopauza nebo důkaz o nefertilním stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1.

    Postmenopauza je definována jako:

    • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
    • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
    • radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před >1 rokem
    • chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
    • chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)

    Platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav.
    • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menstruace před > 1 rokem.
13. Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce olaparibu používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Také partnerky pacientů mužského pohlaví by měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce, pokud jsou ve fertilním věku. Muži by neměli darovat spermie po celou dobu užívání olaparibu a 3 měsíce po poslední dávce olaparibu.

Kritéria vyloučení:

1. Žádný důkaz progrese onemocnění
2. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů před léčbou ve studii
3. Pacienti nepředléčení durvalumabem s kurativním záměrem
4. Pacienti léčení neradikální radioterapií nebo nekonvenční radioterapií
5. Více než 4 cykly chemoterapie na bázi platiny
6. Rychlí progresoři. Progresoři během prvních 3 měsíců léčby budou z této studie vyloučeni
7. Jakýkoli klinický důvod, který způsobuje, že pacient není způsobilý dostávat režim jednočinné chemoterapie podle výběru zkoušejícího (pro pacienty zařazené do kohort A a B)
8. Jakýkoli klinický důvod, který způsobuje, že pacient není způsobilý dostávat jakýkoli zkoušejícím zvolený režim dubletové chemoterapie na bázi platiny (pro pacienty zařazené do kohort C a D)
9. Přetrvávající toxicity (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie.
10. Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
11. Progrese onemocnění během prvních tří měsíců léčby Durvalumabem
12. Nádorová tkáň není k dispozici
13. Důkaz mutací EGFR nebo přeuspořádání ALK nebo ROS1
14. Stav výkonu >1 (ECOG)
15. Mozkové metastázy jsou povoleny, pokud jsou asymptomatické a předléčené. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou.
16. Diagnóza jiného nádorového onemocnění v posledních 3 letech, kromě in situ karcinomu děložního čípku, prsu a močového měchýře nebo karcinomu kůže (skvamózní nebo bazaloidní)
17. Pacient s kompresí míchy, pokud není považováno za definitivní léčbu tohoto onemocnění a důkaz klinicky stabilního onemocnění po dobu 28 dnů před zařazením.
18. Leptomeningeální onemocnění.
19. Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT .
20. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.
21. Malignity jiné než NSCLC během 5 let před zařazením, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. očekávaný 5letý OS > 90 %) léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ of děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem, karcinom endometria 1. stupně)
22. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze a pacient se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
23. Známá přecitlivělost nebo alergie na kteroukoli složku přípravku Durvalumab
24. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillainův-Barré syndrom roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida. Pacienti s: 1) anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu, 2) kontrolovaným diabetem mellitus typu I, kteří dostávají stabilní dávku inzulinového režimu a 3) ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo s dermatologem Pro tuto studii jsou vhodné projevy pouze na méně než 10 % plochy tělesného povrchu, dobře kontrolované na začátku a vyžadující pouze lokální steroidy s nízkou účinností.
25. Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
26. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
27. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu CT hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
28. Pozitivní test na HIV
29. Pacienti s aktivní hepatitidou B (chronickou nebo akutní; definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBc Ab] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. U těchto pacientů musí být před randomizací získána HBV DNA. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA.
30. Aktivní tuberkulóza

31. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např.

    ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny.

32. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky.
33. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
34. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
35. Těhotné nebo kojící ženy