Randomizowane badanie porównujące standardowe leczenie z leczeniem skojarzonym immunologicznie w nawrotowym stadium III niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) leczonego wstępnie chemioradioterapią i durwalumabem

Kryteria przyjęcia:

1. Masa ciała >30kg
2. Nawracający lub przerzutowy NDRP w trakcie lub po zakończeniu chemioradioterapii z zamiarem wyleczenia i leczenia podtrzymującego durwalumabem w III stopniu zaawansowania choroby. Pacjenci kwalifikują się, jeśli otrzymają co najmniej dwa cykle chemioterapii opartej na związkach platyny lub radykalnej radioterapii
3. Tkanka guza dostępna do testowania biomarkerów.
4. Dowody na progresję choroby podczas leczenia durwalumabem lub pod koniec planowanego leczenia. Pacjenci, którzy przerwali planowane leczenie durwalumabem po co najmniej 6 miesiącach z przyczyn innych niż toksyczność lub progresja (np. wybór pacjenta, względy logistyczne, współistniejące ostre choroby). Pacjenci, u których wystąpiła progresja w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia durwalumabem, nie kwalifikują się
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
6. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji
7. Wiek >18 lat w chwili rozpoczęcia studiów
8. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane upoważnienia uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
9. Oczekiwana długość życia co najmniej 16 tygodni

10. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, jak określono poniżej:

    • Hemoglobina ≥10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 × 109 /l
    • Liczba płytek krwi ≥100 × 109/l
    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
    • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤5 x GGN
    • klirens kreatyniny oszacowany na ≥51 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnego badania moczu:

    Mężczyźni:

    CL kreatyniny = Masa ciała (kg) x (140 - Wiek) (ml/min) -------------------------------- -------- 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

    kobiety:

    CL kreatyniny = Masa ciała (kg) x (140 - Wiek) (ml/min) -------------------------------- --------- x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

11. Pacjentki powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji (wysoce skuteczne metody antykoncepcji przedstawiono w tabeli 3 protokołu „Wysoce skuteczne metody antykoncepcji (<1% niepowodzeń)”), nie powinny karmić piersią, od czasu badania przesiewowego przez cały trwania leczenia farmakologicznego i okresu wymywania leku (90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii) lub przez co najmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce olaparybu lub muszą całkowicie/prawdziwie powstrzymać się od wszelkich form współżycia seksualnego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie są chirurgicznie bezpłodne (tj. po obustronnej resekcji jajowodu, obustronnej resekcji jajników lub całkowitej histerektomii) lub po menopauzie.

12. Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanego i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1.

    Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

    • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
    • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
    • wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
    • menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
    • sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)

    Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    • Kobiety w wieku <50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji.
    • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączka > rok temu.
13. Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu w przypadku odbycia stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jeśli są w wieku rozrodczym. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia przez cały okres przyjmowania olaparybu i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu.

Kryteria wyłączenia:

1. Brak dowodów na progresję choroby
2. Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
3. Pacjenci nieleczeni wcześniej durwalumabem z zamiarem wyleczenia
4. Pacjenci leczeni nieradykalną radioterapią lub niekonwencjonalną radioterapią
5. Ponad 4 cykle chemioterapii opartej na platynie
6. Szybko postępujący. Osoby z progresją choroby w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia zostaną wykluczone z tego badania
7. Jakikolwiek powód kliniczny, który sprawia, że ​​pacjent nie kwalifikuje się do chemioterapii według dowolnego wyboru badacza (dla pacjentów włączonych do kohort A i B)
8. Każdy powód kliniczny, który sprawia, że ​​pacjent nie kwalifikuje się do chemioterapii podwójnej według wyboru badacza opartej na związkach platyny (dla pacjentów włączonych do kohort C i D)
9. Utrzymująca się toksyczność (> stopień 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE)) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.
10. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML.
11. Progresja choroby w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia durwalumabem
12. Tkanka nowotworowa niedostępna
13. Dowody mutacji EGFR lub rearanżacji ALK lub ROS1
14. Stan wydajności >1 (ECOG)
15. Przerzuty do mózgu są dozwolone, jeśli są bezobjawowe i wstępnie leczone. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem.
16. Rozpoznanie innego nowotworu w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, piersi i pęcherza moczowego lub raka skóry (płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego)
17. Pacjent z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że został uznany za osobę, która otrzymała definitywne leczenie z tego powodu i ma dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni przed włączeniem.
18. Choroba leptomeningalna.
19. spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF >500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT .
20. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX) są dopuszczeni.
21. Nowotwory inne niż NSCLC w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem tych z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu (np. oczekiwane 5-letnie OS > 90%) leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ raka szyjki macicy, podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, zlokalizowanego raka gruczołu krokowego leczonego operacyjnie z zamiarem wyleczenia, raka przewodowego in situ leczonego operacyjnie z zamiarem wyleczenia, raka endometrium stopnia 1)
22. Ciężkie reakcje alergiczne, anafilaktyczne lub inne reakcje nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne w wywiadzie oraz pacjent ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
23. Znana nadwrażliwość lub alergia na którykolwiek składnik preparatu Durvalumab
24. Historia chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré , stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. Pacjenci z: 1) niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie na stałej dawce hormonu zastępczego tarczycy, 2) z kontrolowaną cukrzycą typu I, otrzymującą stałą dawkę insuliny oraz 3) egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym bielactwa nabytego z objawami dermatologicznymi objawy tylko na mniej niż 10% powierzchni ciała, dobrze kontrolowane na początku badania i wymagające jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania kwalifikują się do tego badania.
25. Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
26. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
27. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
28. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV
29. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (przewlekłym lub ostrym; definiowanym jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badań przesiewowych) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) w przeszłości lub zakażeniem HBV, które przeszło przeciwciało przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBc Ab] i brak HBsAg). U tych pacjentów przed randomizacją należy uzyskać DNA HBV. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu PCR na obecność RNA HCV jest ujemny.
30. Aktywna gruźlica

31. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np.

    cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 2 tygodnie.

32. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków.
33. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
34. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
35. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią