Ensaio randomizado comparando padrão de tratamento versus combinação baseada em imunidade em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) em estágio III recidivante pré-tratado com quimiorradioterapia e durvalumabe

Critério de inclusão:

1. Peso corporal > 30kg
2. NSCLC recorrente ou metastático recidivou durante ou após a conclusão da quimiorradioterapia com intenção curativa e durvalumabe de manutenção para doença em estágio III. Os pacientes são elegíveis se receberem pelo menos dois ciclos de quimioterapia à base de platina ou radioterapia radical
3. Tecido tumoral disponível para testes de biomarcadores.
4. Evidência de progressão da doença durante a manutenção com durvalumabe ou ao final do tratamento planejado. Doentes que interromperam o tratamento planeado com Durvalumab após pelo menos 6 meses por outras razões que não toxicidade ou progressão (p. escolha do paciente, razões logísticas, doenças agudas intercorrentes) são elegíveis. Pacientes que progrediram durante os primeiros três meses de Durvalumabe não são elegíveis
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
6. O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento
7. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo
8. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
9. Expectativa de vida de pelo menos 16 semanas

10. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo::

    • Hemoglobina ≥10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109 /L
    • Contagem de plaquetas ≥100 × 109/L
    • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤5x LSN
    • depuração de creatinina estimada em ≥51 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ou com base em um teste de urina de 24 horas:

    Homens:

    Creatinina CL = Peso (kg) x (140 - Idade) (mL/min) -------------------------------- -------- 72 x creatinina sérica (mg/dL)

    Fêmeas:

    Creatinina CL = Peso (kg) x (140 - Idade) (mL/min) -------------------------------- --------- x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

11. Pacientes do sexo feminino devem estar usando medidas contraceptivas adequadas (métodos de contracepção altamente eficazes estão presentes na tabela 3 do protocolo "Métodos de contracepção altamente eficazes (taxa de falha <1%)"), não devem estar amamentando, desde o momento da triagem até o total duração do tratamento medicamentoso e o período de washout (90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe) ou por pelo menos 1 mês após a última dose de olaparibe, ou devem abster-se total/verdadeiramente de qualquer forma de relação sexual. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa.

12. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez negativo na urina ou no soro dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1.

    A pós-menopausa é definida como:

    • Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
    • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
    • ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
    • menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
    • esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)

    Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres <50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição.
    • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás.
13. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção se tiverem potencial para engravidar. Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma durante o período de uso de olaparibe e por 3 meses após a última dose de olaparibe.

Critério de exclusão:

1. Sem evidência de progressão da doença
2. Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo
3. Pacientes não pré-tratados com durvalumabe com intenção curativa
4. Pacientes tratados com radioterapia não radical ou com radioterapia não convencional
5. Mais de 4 ciclos de quimioterapia à base de platina
6. Progressores rápidos. Os progressores nos primeiros 3 meses de tratamento serão excluídos deste estudo
7. Qualquer razão clínica que torne o paciente inelegível para receber qualquer regime de quimioterapia de agente único escolhido pelo investigador (para pacientes inscritos nas coortes A e B)
8. Qualquer razão clínica que torne o paciente inelegível para receber qualquer esquema de quimioterapia dupla à base de platina escolhido pelo investigador (para pacientes inscritos nas coortes C e D)
9. Toxicidades persistentes (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.
10. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
11. Progressão da doença nos primeiros três meses de terapia com Durvalumabe
12. Tecido tumoral não disponível
13. Evidência de mutações EGFR ou rearranjos ALK ou ROS1
14. Status de desempenho >1 (ECOG)
15. Metástases cerebrais são permitidas se assintomáticas e pré-tratadas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento.
16. Diagnóstico de outro câncer nos últimos 3 anos, exceto carcinoma in situ de colo de útero, mama e bexiga ou carcinoma de pele (escamoso ou basalóide)
17. Paciente com compressão da medula espinhal, a menos que tenha recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias antes da inscrição.
18. Doença leptomeníngea.
19. ECG em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do QTcF > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito .
20. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência). Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos.
21. Malignidades diferentes de NSCLC dentro de 5 anos antes da inscrição, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, OS esperado em 5 anos> 90%) tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ adequadamente tratado de colo do útero, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma endometrial grau 1)
22. Histórico de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão e paciente com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
23. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a qualquer componente da formulação de Durvalumabe
24. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, artrite psoriática, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite. Pacientes com: 1) história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide, 2) diabetes melito tipo I controlado, recebendo esquema de dose estável de insulina e 3) eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo com manifestações apenas em menos de 10% da área de superfície corporal, bem controladas no início do estudo e requerendo apenas esteróides tópicos de baixa potência são elegíveis para este estudo.
25. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
26. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
27. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
28. Teste positivo para HIV
29. Pacientes com hepatite B ativa (crônica ou aguda; definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C. Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo nuclear da hepatite B [HBc Ab] e ausência de HBsAg) são elegíveis. O DNA do VHB deve ser obtido nesses pacientes antes da randomização. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a PCR for negativa para o RNA do HCV.
30. tuberculose ativa

31. O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p.

    ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 2 semanas.

32. O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
33. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
34. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
35. Mulheres grávidas ou amamentando