Randomisierte Studie zum Vergleich von Behandlungsstandard versus immunbasierter Kombination bei rezidiviertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium III (NSCLC), vorbehandelt mit Chemoradiotherapie und Durvalumab

Einschlusskriterien:

1. Körpergewicht >30kg
2. Rezidivierendes oder metastasiertes NSCLC mit Rezidiv während oder nach Abschluss einer Radiochemotherapie mit kurativer Absicht und Durvalumab-Erhaltungstherapie im Stadium III der Erkrankung. Patienten sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens zwei Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie oder radikalen Strahlentherapie erhalten
3. Tumorgewebe für Biomarkertests verfügbar.
4. Nachweis einer Krankheitsprogression während der Durvalumab-Erhaltung oder am Ende der geplanten Behandlung. Patienten, die die geplante Behandlung mit Durvalumab nach mindestens 6 Monaten aus anderen Gründen als Toxizität oder Progression (z. Patientenwunsch, logistische Gründe, interkurrente akute Erkrankungen) sind förderfähig. Patienten, die während der ersten drei Monate von Durvalumab Fortschritte machen, sind nicht förderfähig
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
6. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
7. Alter >18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
8. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen des Patienten/gesetzlichen Vertreters vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen.
9. Lebenserwartung von mindestens 16 Wochen

10. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments, wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109 /L
    • Thrombozytenzahl ≥100 × 109/l
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
    • Kreatinin-Clearance geschätzt auf ≥51 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest:

    Männchen:

    Kreatinin CL = Gewicht (kg) x (140 - Alter) (ml/min) -------------------------------- -------- 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

    Weibchen:

    Kreatinin CL = Gewicht (kg) x (140 - Alter) (ml/min) -------------------------------- --------- x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

11. Weibliche Patienten sollten angemessene Verhütungsmethoden anwenden (hochwirksame Verhütungsmethoden sind in Tabelle 3 des Protokolls „Hochwirksame Verhütungsmethoden (<1 % Versagensrate)“ aufgeführt), sollten ab dem Zeitpunkt des Screenings insgesamt nicht stillen Dauer der medikamentösen Behandlung und der Auswaschphase (90 Tage nach der letzten Durvalumab-Monotherapie) oder für mindestens 1 Monat nach der letzten Olaparib-Dosis, oder sie müssen vollständig/wirklich auf jede Form des Geschlechtsverkehrs verzichten. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die nicht chirurgisch steril (dh bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal sind.

12. Postmenopausal oder Hinweise auf Nicht-Gebärfähigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1.

    Postmenopause ist definiert als:

    • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
    • Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50
    • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
    • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
    • chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)

    Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Institution haben.
    • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menses vor >1 Jahr.
13. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis beim Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden. Männliche Patienten sollten während der Einnahme von Olaparib und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis kein Sperma spenden.

Ausschlusskriterien:

1. Kein Hinweis auf Krankheitsprogression
2. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten
3. Patienten, die nicht mit Durvalumab in kurativer Absicht vorbehandelt wurden
4. Patienten, die mit nicht-radikaler Strahlentherapie oder mit nicht-konventioneller Strahlentherapie behandelt wurden
5. Mehr als 4 Zyklen platinbasierter Chemotherapie
6. Schnelle Progressoren. Progressoren innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung werden von dieser Studie ausgeschlossen
7. Jeder klinische Grund, der den Patienten ungeeignet macht, eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes mit einem einzelnen Wirkstoff zu erhalten (für Patienten, die in die Kohorten A und B aufgenommen wurden)
8. Jeder klinische Grund, der den Patienten für eine platinbasierte Doppelchemotherapie nach Wahl des Prüfarztes ungeeignet macht (für Patienten, die in die Kohorten C und D aufgenommen wurden)
9. Anhaltende Toxizitäten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
10. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
11. Krankheitsprogression innerhalb der ersten drei Monate der Durvalumab-Therapie
12. Tumorgewebe nicht vorhanden
13. Nachweis von EGFR-Mutationen oder ALK- oder ROS1-Umlagerungen
14. Leistungsstatus >1 (ECOG)
15. Hirnmetastasen sind erlaubt, wenn sie asymptomatisch und vorbehandelt sind. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde.
16. Diagnose eines anderen Krebses in den letzten 3 Jahren, außer In-situ-Karzinom von Gebärmutterhals, Brust und Blase oder Hautkarzinom (Plattenepithelkarzinom oder Basaloid)
17. Patient mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass er eine endgültige Behandlung dafür erhalten hat und 28 Tage vor der Einschreibung eine klinisch stabile Erkrankung nachgewiesen wurde.
18. Leptomeningeale Krankheit.
19. Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom .
20. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt.
21. Andere Malignome als NSCLC innerhalb von 5 Jahren vor der Aufnahme, mit Ausnahme von solchen mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. erwartetes 5-Jahres-OS > 90 %), die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt wurden (z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ von des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, Endometriumkarzinom Grad 1)
22. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​und Patient mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der Hilfsstoffe des Produkts.
23. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen einen Bestandteil der Durvalumab-Formulierung
24. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, p Psoriasis-Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom B. Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Patienten mit: 1) autoimmunbedingter Hypothyreose in der Anamnese unter einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen, 2) kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulindosis erhalten, und 3) Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit Dermatologikum Manifestationen nur in weniger als 10 % der Körperoberfläche, zu Studienbeginn gut kontrolliert und nur niedrigwirksame topische Steroide erforderlich, sind für diese Studie geeignet.
25. Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
26. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
27. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
28. Positiver HIV-Test
29. Patienten mit aktiver Hepatitis B (chronisch oder akut; definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBc Ab] und Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Bei diesen Patienten muss vor der Randomisierung HBV-DNA gewonnen werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die PCR für HCV-RNA negativ ist.
30. Aktive Tuberkulose

31. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z.

    Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen.

32. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
33. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
34. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
35. Schwangere oder stillende Frauen