化学放射線療法とデュルバルマブで前治療された再発ステージIII非小細胞肺癌（NSCLC）における標準治療と免疫ベースの併用を比較するランダム化試験

包含基準:

1. 体重 >30kg
2. 再発性または転移性 NSCLC は、ステージ III の疾患に対する根治目的の化学放射線療法およびデュルバルマブによる維持療法の実施中または完了後に再発しました。 -プラチナベースの化学療法または根治的放射線療法を少なくとも2サイクル受ける場合、患者は適格です
3. バイオマーカー検査に使用できる腫瘍組織。
4. デュルバルマブの維持中または計画された治療の終了時の疾患進行の証拠。 -毒性または進行以外の理由で、少なくとも6か月後に計画されたデュルバルマブ治療を中断した患者（例えば 患者の選択、物流上の理由、併発する急性疾患）が対象となります。 -デュルバルマブの最初の3か月間に進行している患者は適格ではありません
5. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1
6. -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査
7. 入学時の年齢 > 18 歳
8. -インフォームドコンセントフォーム（ICF）およびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供できる。 書面によるインフォームドコンセント、およびスクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、患者/法定代理人から取得した現地で必要な承認。
9. -少なくとも16週間の平均余命

10. 患者は、以下に定義されているように、研究治療の投与前28日以内に測定された正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります:

    • -過去28日間に輸血を受けていないヘモグロビン≥10.0 g / dL
    • 絶対好中球数 (ANC) ≥1.5 × 109 /L
    • 血小板数≧100×109/L
    • -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。 これは、確定されたギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合、主に非抱合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）の患者には適用されず、医師と相談した場合にのみ許可されます。
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 施設の正常上限値 (肝転移が存在しない場合、その場合は ULN の 5 倍以下でなければならない)
    • Cockcroft-Gault方程式を使用するか、24時間の尿検査に基づいて推定クレアチニンクリアランスが51mL/分以上:

    男性:

    クレアチニン CL = 体重 (kg) x (140 - 年齢) (mL/分) -------------------------------- -------- 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

    女性:

    クレアチニン CL = 体重 (kg) x (140 - 年齢) (mL/分) -------------------------------- --------- x 0.85 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

11. -女性患者は適切な避妊手段を使用する必要があります（非常に効果的な避妊方法は、プロトコル「非常に効果的な避妊方法（<1％失敗率）」の表3に記載されています）、スクリーニング時から全体を通して母乳育児であってはなりません薬物治療の期間と薬物のウォッシュアウト期間（デュルバルマブ単剤療法の最終投与から90日後）またはオラパリブの最終投与から少なくとも1か月間、またはあらゆる形態の性交を完全に/完全に控える必要があります。 出産の可能性のある女性は、外科的に無菌ではない女性（すなわち、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術、または子宮全摘出術）または閉経後の女性と定義される。

12. -閉経後または出産の可能性のある女性の非出産状態の証拠：試験治療の28日以内の尿または血清妊娠検査が陰性であり、1日目の治療前に確認された。

    閉経後は次のように定義されます。

    • 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上の無月経
    • 50歳未満の女性の閉経後の黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル
    • -最後の月経が1年以上前の放射線誘発卵巣摘出術
    • 最後の月経から1年以上の間隔がある化学療法誘発性閉経
    • 外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）

    以下の年齢別要件が適用されます。

    • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、施設の黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。
    • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経を経験した場合、最後の月経を伴う化学療法による閉経を経験した場合、閉経後と見なされます。 1年以上前の月経。
13. 男性患者は、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性と性交する場合、治療中およびオラパリブの最終投与後 3 か月間はコンドームを使用する必要があります。 男性患者の女性パートナーも、出産の可能性がある場合は、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。 男性患者は、オラパリブを服用している間、およびオラパリブの最後の投与から3か月間、精子を提供しないでください.

除外基準:

1. 疾患進行の証拠なし
2. -全身化学療法または放射線療法（緩和的な理由を除く）を受ける患者 研究治療の3週間前
3. 根治目的でデュルバルマブによる前治療を受けていない患者
4. -非根治的放射線療法または非従来の放射線療法で治療された患者
5. 4サイクル以上のプラチナベースの化学療法
6. 急速な進歩者。 治療の最初の3か月以内の進行者は、この試験から除外されます
7. -患者を治験責任医師が選択した単剤化学療法を受ける資格をなくす臨床的理由（コホートAおよびBに登録された患者の場合）
8. -患者が治験責任医師の選択したプラチナベースのダブレット化学療法レジメンを受ける資格を失う臨床的理由（コホートCおよびDに登録された患者の場合）
9. -脱毛症を除く、以前のがん治療によって引き起こされた持続的な毒性（有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード2）。
10. -骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の患者、またはMDS / AMLを示唆する機能を備えた患者。
11. デュルバルマブ療法の最初の3か月以内の疾患の進行
12. 腫瘍組織は利用できません
13. EGFR変異またはALKまたはROS1再編成の証拠
14. パフォーマンスステータス >1 (ECOG)
15. 無症候性で前治療されている場合、脳転移は許容されます。 脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。 患者は、治療の少なくとも4週間前に開始されている限り、研究前および研究中に安定した用量のコルチコステロイドを受け取ることができます。
16. -子宮頸部の上皮内癌、乳癌および膀胱癌または皮膚癌（扁平上皮または基底細胞）を除く、過去3年間の別の癌の診断
17. -これに対する決定的な治療と、登録前の28日間の臨床的に安定した疾患の証拠を受けたと見なされない限り、脊髄圧迫のある患者。
18. 軟髄膜疾患。
19. -治験責任医師が判断した、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓の状態を示す安静時の心電図（例、不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、500ミリ秒を超えるQTcF延長、電解質障害など）、または先天性QT延長症候群の患者.
20. コントロールされていない胸水、心膜液、または腹水があり、定期的なドレナージ処置が必要な場合 (月に 1 回またはそれ以上)。 留置カテーテル (PleurX など) を使用している患者は許可されます。
21. -登録前5年以内のNSCLC以外の悪性腫瘍、ただし、転移または死亡のリスクが無視できるものを除く（例：予想される5年OS > 90％） 予想される治癒結果（適切に治療された上皮内癌など）で治療された子宮頸部、基底細胞または扁平上皮皮膚がん、根治目的で外科的に治療された限局性前立腺がん、根治目的で外科的に治療された非浸潤性乳管がん、グレード 1 の子宮内膜がん)
22. -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴、およびオラパリブまたは製品の賦形剤に対する既知の過敏症を持つ患者。
23. -デュルバルマブ製剤の成分に対する既知の過敏症またはアレルギー
24. -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎。 患者: 1) 甲状腺補充ホルモンの安定した用量での自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴、2) インスリン療法の安定した用量を受けている制御されたI型糖尿病、および3) 湿疹、乾癬、皮膚科を伴う白斑の慢性単純苔癬体表面積の 10% 未満にのみ発現し、ベースラインで十分に制御され、効力の低い局所ステロイドのみが必要な場合は、この研究に適格です。
25. 患者は、重篤で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または活動性で制御されていない感染症のために、医学的リスクが低いと考えられていました。 例としては、コントロールされていない心室性不整脈、最近（3か月以内）の心筋梗塞、コントロールされていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）での広範な間質性両側性肺疾患が含まれますが、これらに限定されません。スキャンまたはインフォームドコンセントの取得を禁止する精神障害。
26. -経口投与された薬を飲み込むことができない患者、および研究薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害のある患者。
27. -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬剤性肺炎、特発性肺炎、または胸部CTスキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠。 -放射線分野における放射線肺炎の病歴（線維症）は許可されています。
28. HIV検査陽性
29. -活動性B型肝炎（慢性または急性;スクリーニング時にB型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陽性であると定義）またはC型肝炎の患者過去のB型肝炎ウイルス（HBV）感染またはHBV感染が解消した患者（ B 型肝炎コア抗体 [HBc Ab] および HBsAg の非存在) が適格です。 無作為化の前に、これらの患者の HBV DNA を取得する必要があります。 C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体が陽性の患者は、PCR で HCV RNA が陰性である場合にのみ適格です。
30. 活動性結核

31. 既知の強力な CYP3A 阻害剤の併用 (例: イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストしたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル) または中程度の CYP3A 阻害剤 (例:

    シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 研究治療を開始する前に必要なウォッシュ アウト期間は 2 週間です。

32. 既知の強さの併用 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) または中等度の CYP3A 誘導剤 (例えば. ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 研究治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで5週間、その他の薬剤で3週間です。
33. -研究開始から2週間以内の大手術 治療および患者は、大手術の影響から回復している必要があります。
34. -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）。
35. 妊娠中または授乳中の女性