Randomiseret forsøg, der sammenligner plejestandard versus immunbaseret kombination i recidiverende trin III ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) forbehandlet med kemoradioterapi og Durvalumab

Inklusionskriterier:

1. Kropsvægt >30 kg
2. Tilbagevendende eller metastatisk NSCLC tilbagefald under eller efter afslutning af kemoradioterapi med helbredende hensigt og vedligeholdelse af durvalumab for stadium III sygdom. Patienter er berettigede, hvis de modtager mindst to cyklusser af platinbaseret kemoterapi eller radikal strålebehandling
3. Tumorvæv tilgængeligt til biomarkørtestning.
4. Tegn på sygdomsprogression under vedligeholdelse af durvalumab eller ved afslutningen af ​​planlagt behandling. Patienter, der har afbrudt planlagt durvalumab-behandling efter mindst 6 måneder af andre årsager end toksicitet eller progression (f. patientens valg, logistiske årsager, interkurrente akutte sygdomme) er berettigede. Patienter, der udvikler sig i løbet af de første tre måneder af Durvalumab, er ikke kvalificerede
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
6. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
7. Alder >18 år ved studieoptagelse
8. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse indhentet fra patienten/juridisk repræsentant forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
9. Forventet levetid på mindst 16 uger

10. Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 109 /L
    • Blodpladeantal ≥100 × 109/L
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5x ULN
    • kreatininclearance estimeret til ≥51 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24 timers urintest:

    Mænd:

    Kreatinin CL = Vægt (kg) x (140 - Alder) (mL/min) -------------------------------- -------- 72 x serumkreatinin (mg/dL)

    Kvinder:

    Kreatinin CL = Vægt (kg) x (140 - Alder) (mL/min) -------------------------------- ---------- x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

11. Kvindelige patienter bør bruge tilstrækkelige præventionsforanstaltninger (højeffektiv præventionsmetode findes i tabel 3 i protokollen "Højeffektive præventionsmetoder (<1 % fejlrate)"), bør ikke amme fra screeningstidspunktet gennem hele den samlede varigheden af ​​lægemiddelbehandlingen og udvaskningsperioden (90 dage efter sidste dosis af durvalumab monoterapi) eller i mindst 1 måned efter sidste dosis olaparib, eller de skal helt/reelt afholde sig fra enhver form for samleje. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fuldstændig hysterektomi) eller postmenopausale.

12. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1.

    Postmenopausal er defineret som:

    • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
    • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausale intervaller for kvinder under 50 år
    • strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
    • kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
    • kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

    Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    • Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen.
    • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden.
13. Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform, hvis de er i den fødedygtige alder. Mandlige patienter bør ikke donere sæd i hele den periode, de tager olaparib og i 3 måneder efter den sidste dosis af Olaparib.

Ekskluderingskriterier:

1. Ingen tegn på sygdomsprogression
2. Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 3 uger før undersøgelsesbehandlingen
3. Patienter, der ikke er forbehandlet med durvalumab med kurativ hensigt
4. Patienter behandlet med ikke-radikal strålebehandling eller med ikke-konventionel strålebehandling
5. Mere end 4 cyklusser af platinbaseret kemoterapi
6. Hurtige fremskridt. Progressorer inden for de første 3 måneder af behandlingen vil blive udelukket fra dette forsøg
7. Enhver klinisk årsag, der gør, at patienten ikke er berettiget til at modtage en investigators valg af enkeltstof-kemoterapi (for patienter, der er indskrevet i kohorter A og B)
8. Enhver klinisk årsag, der gør patienten ude af stand til at modtage en investigators valg platinbaseret dublet kemoterapi regime (for patienter indskrevet i kohorter C og D)
9. Vedvarende toksicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaget af tidligere cancerterapi, eksklusive alopeci.
10. Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
11. Sygdomsprogression inden for de første tre måneder af Durvalumab-behandling
12. Tumorvæv ikke tilgængeligt
13. Bevis på EGFR-mutationer eller ALK- eller ROS1-omlejringer
14. Ydeevnestatus >1 (ECOG)
15. Hjernemetastaser er tilladt, hvis de er asymptomatiske og forbehandlede. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen.
16. Diagnose af en anden kræftsygdom inden for de sidste 3 år, undtagen in situ carcinom i livmoderhalsen, bryst- og blære- eller hudcarcinom (pladeepitel eller basaloid)
17. Patient med rygmarvskompression, medmindre det anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage før indskrivning.
18. Leptomeningeal sygdom.
19. Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse >500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med medfødt lang QT-syndrom .
20. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
21. Andre maligniteter end NSCLC inden for 5 år før indskrivning, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. forventet 5-års OS > 90%) behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt, duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt, endometriekarcinom grad 1)
22. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner og patient med en kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
23. Kendt overfølsomhed eller allergi over for enhver komponent i Durvalumab-formuleringen
24. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, psoriasisarthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegener granulomatose, Bargrensyndrom, Sjörés syndrom. , multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis. Patienter med: 1) anamnese med autoimmunrelateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon, 2) kontrolleret type I diabetes mellitus, som får en stabil dosis insulinbehandling og 3) eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med dermatologiske manifestationer kun i mindre end 10 % af kropsoverfladen, velkontrolleret ved baseline og kun kræver lavpotente topiske steroider er kvalificerede til denne undersøgelse.
25. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på High Resolution Computed Tomography (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
26. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
27. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af CT-scanning af brystet. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
28. Positiv test for HIV
29. Patienter med aktiv hepatitis B (kronisk eller akut; defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C. Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som tilstedeværelsen af hepatitis B-kerneantistof [HBc Ab] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. HBV-DNA skal opnås hos disse patienter før randomisering. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA.
30. Aktiv tuberkulose

31. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f.

    ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 2 uger.

32. Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
33. Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
34. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
35. Graviditet eller ammende kvinder