Satunnaistettu tutkimus, jossa verrattiin hoidon standardia verrattuna immuunijärjestelmään perustuvaan yhdistelmään uusiutuneen vaiheen III ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC), joka on esikäsitelty kemoradioterapialla ja durvalumabilla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kehon paino > 30 kg
2. Toistuva tai metastaattinen NSCLC uusiutui kemosädehoidon aikana tai sen jälkeen, kun durvalumabi oli parantava ja ylläpitävä vaiheen III taudin hoitoon. Potilaat ovat kelvollisia, jos he saavat vähintään kaksi platinapohjaista solunsalpaajahoitoa tai radikaalia sädehoitoa
3. Kasvainkudosta saatavilla biomarkkeritestaukseen.
4. Näyttö taudin etenemisestä durvalumabin ylläpitohoidon aikana tai suunnitellun hoidon lopussa. Potilaat, jotka ovat keskeyttäneet suunnitellun durvalumabihoidon vähintään 6 kuukauden kuluttua muista syistä kuin toksisuudesta tai etenemisestä (esim. potilaan valinta, logistiset syyt, välilliset akuutit sairaudet) ovat tukikelpoisia. Potilaat, jotka etenevät Durvalumab-hoidon kolmen ensimmäisen kuukauden aikana, eivät ole tukikelpoisia
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1
6. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta
7. Ikä >18 vuotta opiskeluhetkellä
8. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Kirjallinen tietoinen suostumus ja paikallisesti vaadittu lupa, joka on hankittu potilaalta/lailliselta edustajalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
9. Elinajanodote vähintään 16 viikkoa

10. Potilailla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 28 päivän kuluessa ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista:

    • Hemoglobiini ≥10,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 109 /l
    • Verihiutaleiden määrä ≥100 × 109/l
    • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa kuultuaan.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤5x ULN
    • kreatiniinipuhdistuma arvioitu ≥51 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä tai 24 tunnin virtsatestin perusteella:

    Miehet:

    Kreatiniini CL = paino (kg) x (140 - ikä) (ml/min) --------------------------------- -------- 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

    Naiset:

    Kreatiniini CL = paino (kg) x (140 - ikä) (ml/min) --------------------------------- --------- x 0,85 x 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

11. Naispotilaiden tulee käyttää asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä (erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät löytyvät pöytäkirjan "Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät (<1 % epäonnistumisprosentti)" taulukosta 3. He eivät saa imettää seulonnan ajankohdasta lähtien. lääkehoidon keston ja lääkkeen poistumisjakson (90 päivää viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen) tai vähintään 1 kuukauden ajan viimeisen olaparib-annoksen jälkeen, tai heidän on pidättäydyttävä kokonaan/todella kaikesta seksuaalisesta kanssakäymisestä. Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, määritellään ne, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (eli kahdenvälinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto tai täydellinen kohdun poisto) tai postmenopausaalisilla.

12. Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1.

    Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

    • Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
    • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
    • säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
    • kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden välein viimeisten kuukautisten jälkeen
    • kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto)

    Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

    • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella.
    • Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset ovat yli vuosi sitten, tai heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset > 1 vuosi sitten.
13. Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen olaparibiannoksen jälkeen, kun he ovat sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä, jos he ovat hedelmällisessä iässä. Miespotilaiden ei tule luovuttaa siittiöitä koko olaparibin käytön aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen Olaparib-annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ei näyttöä taudin etenemisestä
2. Potilaat, jotka saavat systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa (paitsi palliatiivisista syistä) 3 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa
3. Potilaat, joita ei ole esikäsitelty durvalumabilla parantavassa tarkoituksessa
4. Potilaat, joita hoidetaan ei-radikaalisella sädehoidolla tai ei-tavanomaisella sädehoidolla
5. Yli 4 sykliä platinapohjaista kemoterapiaa
6. Nopeat edistyjät. Hoidon edetessä ensimmäisten 3 kuukauden kuluessa tutkimuksesta suljetaan pois
7. Mikä tahansa kliininen syy, jonka vuoksi potilas ei ole kelvollinen saamaan tutkijan valitsemaa yhden aineen kemoterapia-ohjelmaa (potilaille, jotka on otettu kohortteihin A ja B)
8. Mikä tahansa kliininen syy, jonka vuoksi potilas ei ole kelvollinen saamaan tutkijan valitsemaa platinapohjaista kaksoiskemoterapiahoitoa (potilaille, jotka on otettu kohortteihin C ja D)
9. Pysyvät toksisuudet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) aste 2), jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
10. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä.
11. Sairauden eteneminen Durvalumab-hoidon kolmen ensimmäisen kuukauden aikana
12. Kasvainkudosta ei ole saatavilla
13. Todisteet EGFR-mutaatioista tai ALK- tai ROS1-uudelleenjärjestelyistä
14. Suorituskyky >1 (ECOG)
15. Etastaasit aivoissa ovat sallittuja, jos ne ovat oireettomia ja esihoitoa. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa.
16. Toisen syövän diagnoosi viimeisen 3 vuoden aikana, paitsi in situ kohdunkaulan, rinta- ja virtsarakon syöpä tai ihosyöpä (squamous tai basaloid)
17. Potilas, jolla on selkäydinkompressio, ellei hänen katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivää ennen tutkimukseen ottamista.
18. Leptomeningeaalinen sairaus.
19. Lepo-EKG, joka osoittaa tutkijan arvioiden hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydänsairauksia (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, QTcF-ajan pidentyminen >500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä .
20. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja.
21. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin NSCLC 5 vuoden sisällä ennen ilmoittautumista, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. odotettu 5 vuoden OS > 90 %), jotka on hoidettu odotetulla parantavalla tuloksella (kuten riittävästi hoidettu syöpä in situ kohdunkaula, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, duktaalinen syöpä in situ, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä)
22. Aiemmin vakavia allergisia, anafylaktisia tai muita yliherkkyysreaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille ja potilas, jonka tiedetään olevan yliherkkä olaparibille tai jollekin valmisteen apuaineelle.
23. Tunnettu yliherkkyys tai allergia jollekin Durvalumab-valmisteen aineosalle
24. Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, psoriaattinen niveltulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä , multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti. Potilaat, joilla on: 1) autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on saanut vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, 2) hallinnassa oleva tyypin I diabetes, jotka saavat vakaan annoksen insuliinihoitoa ja 3) ihottuma, psoriaasi, jäkälä, krooninen vitiligo ja dermatologinen Ilmestymät vain alle 10 %:lla kehon pinta-alasta, jotka ovat hyvin hallinnassa lähtötilanteessa ja vaativat vain vähätehoisia paikallisia steroideja, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
25. Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus korkean resoluution tietokonetomografialla (HRCT) skannaus tai jokin psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen.
26. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
27. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttö aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän CT-skannauksessa. Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
28. Positiivinen testi HIV:lle
29. Potilaat, joilla on aktiivinen B-hepatiitti (krooninen tai akuutti; määritellään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg]-testiksi seulonnassa) tai hepatiitti C:llä. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virusinfektio (HBV) tai parantunut HBV-infektio (määriteltynä hepatiitti B -ydinvasta-aine [HBc Ab] ja HBsAg:n puuttuminen) ovat kelvollisia. Näiltä potilailta on hankittava HBV-DNA ennen satunnaistamista. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos PCR on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
30. Aktiivinen tuberkuloosi

31. Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim.

    siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 2 viikkoa.

32. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla aineilla.
33. Suuri leikkaus 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.
34. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).
35. Raskaana oleville tai imettäville naisille