Studio randomizzato di confronto tra standard di cura e combinazione su base immunitaria nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio III recidivato pretrattato con chemioradioterapia e durvalumab

Criterio di inclusione:

1. Peso corporeo >30 kg
2. NSCLC ricorrente o metastatico con recidiva durante o dopo il completamento della chemioradioterapia con intento curativo e mantenimento con durvalumab per la malattia in stadio III. I pazienti sono idonei se ricevono almeno due cicli di chemioterapia a base di platino o radioterapia radicale
3. Tessuto tumorale disponibile per il test dei biomarcatori.
4. Evidenza di progressione della malattia durante il mantenimento con durvalumab o alla fine del trattamento pianificato. Pazienti che hanno interrotto il trattamento pianificato con durvalumab dopo almeno 6 mesi per motivi diversi dalla tossicità o dalla progressione (ad es. scelta del paziente, motivi logistici, patologie acute intercorrenti). I pazienti che progrediscono durante i primi tre mesi di Durvalumab non sono idonei
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
6. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
7. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
8. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
9. Aspettativa di vita di almeno 16 settimane

10. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109 /L
    • Conta piastrinica ≥100 × 109/L
    • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN
    • clearance della creatinina stimata ≥51 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o sulla base di un test delle urine delle 24 ore:

    Maschi:

    Creatinina CL = Peso (kg) x (140 - Età) (mL/min) -------------------------------- -------- 72 x creatinina sierica (mg/dL)

    Femmine:

    Creatinina CL = Peso (kg) x (140 - Età) (mL/min) -------------------------------- --------- x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

11. Le pazienti di sesso femminile devono utilizzare adeguate misure contraccettive (metodi contraccettivi altamente efficaci sono presenti nella tabella 3 del protocollo "Metodi contraccettivi altamente efficaci (<1% tasso di fallimento)"), non devono allattare al seno, dal momento dello screening per tutto il totale durata del trattamento farmacologico e del periodo di sospensione del farmaco (90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia) o per almeno 1 mese dopo l'ultima dose di olaparib, oppure devono astenersi totalmente/realmente da qualsiasi forma di rapporto sessuale. Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (ossia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in post-menopausa.

12. - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1.

    La postmenopausa è definita come:

    • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
    • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
    • ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
    • menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione
    • sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)

    Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nel range post-menopausa per l'istituzione.
    • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa.
13. I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma per tutto il periodo di assunzione di olaparib e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib.

Criteri di esclusione:

1. Nessuna evidenza di progressione della malattia
2. Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio
3. Pazienti non pretrattati con durvalumab con intento curativo
4. Pazienti trattati con radioterapia non radicale o con radioterapia non convenzionale
5. Più di 4 cicli di chemioterapia a base di platino
6. Progressori rapidi. I progressisti entro i primi 3 mesi di trattamento saranno esclusi da questo studio
7. Qualsiasi motivo clinico che renda il paziente non idoneo a ricevere il regime chemioterapico a singolo agente scelto dallo sperimentatore (per i pazienti arruolati nelle coorti A e B)
8. Qualsiasi motivo clinico che renda il paziente non idoneo a ricevere il regime di chemioterapia doppietta a base di platino scelto dallo sperimentatore (per i pazienti arruolati nelle coorti C e D)
9. Tossicità persistenti (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
10. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
11. Progressione della malattia entro i primi tre mesi di terapia con Durvalumab
12. Tessuto tumorale non disponibile
13. Evidenza di mutazioni EGFR o riarrangiamenti ALK o ROS1
14. Performance status >1 (ECOG)
15. Le metastasi cerebrali sono consentite se asintomatiche e pretrattate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento.
16. Diagnosi di un altro tumore negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, della mammella e della vescica o del carcinoma cutaneo (squamoso o basaloide)
17. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni prima dell'arruolamento..
18. Malattia leptomeningea.
19. ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF >500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo .
20. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).
21. Neoplasie diverse dal NSCLC entro 5 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione di quelle con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es., OS attesa a 5 anni> 90%) trattate con esito curativo atteso (come carcinoma in situ adeguatamente trattato di del collo dell'utero, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma endometriale di grado 1)
22. Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione e paziente con ipersensibilità nota a olaparib o a uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
23. Ipersensibilità o allergia nota a qualsiasi componente della formulazione di Durvalumab
24. Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, artrite psoriasica, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. Pazienti con: 1) anamnesi di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo, 2) diabete mellito di tipo I controllato che ricevono una dose stabile di regime insulinico e 3) eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con malattia dermatologica manifestazioni solo in meno del 10% della superficie corporea, ben controllate al basale e che richiedono solo steroidi topici a bassa potenza sono ammissibili per questo studio.
25. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
26. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
27. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
28. Test positivo per l'HIV
29. Pazienti con epatite B attiva (cronica o acuta; definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C. Pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come la presenza di anticorpo core dell'epatite B [HBc Ab] e assenza di HBsAg) sono ammissibili. L'HBV DNA deve essere ottenuto in questi pazienti prima della randomizzazione. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV.
30. Tubercolosi attiva

31. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es.

    ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 2 settimane.

32. Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
33. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
34. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
35. Donne in gravidanza o allattamento