Ensayo aleatorizado que compara la atención estándar versus la combinación de base inmunitaria en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio III en recaída pretratado con quimiorradioterapia y durvalumab

Criterios de inclusión:

1. Peso corporal >30 kg
2. NSCLC recurrente o metastásico recidivante durante o después de la finalización de la quimiorradioterapia con intención curativa y durvalumab de mantenimiento para la enfermedad en estadio III. Los pacientes son elegibles si reciben al menos dos ciclos de quimioterapia basada en platino o radioterapia radical
3. Tejido tumoral disponible para pruebas de biomarcadores.
4. Evidencia de progresión de la enfermedad durante el mantenimiento con durvalumab o al final del tratamiento planificado. Pacientes que han interrumpido el tratamiento planificado con durvalumab después de al menos 6 meses por razones distintas a la toxicidad o la progresión (p. elección del paciente, razones logísticas, enfermedades agudas intercurrentes) son elegibles. Los pacientes que progresan durante los primeros tres meses de Durvalumab no son elegibles
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
6. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
7. Edad >18 años al momento de ingreso al estudio
8. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
9. Esperanza de vida de al menos 16 semanas.

10. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109 /L
    • Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L
    • Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x ULN
    • Aclaramiento de creatinina estimado en ≥51 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault o basado en una prueba de orina de 24 horas:

    Hombres:

    Creatinina CL = Peso (kg) x (140 - Edad) (mL/min) -------------------------------- -------- 72 x creatinina sérica (mg/dL)

    Hembras:

    Creatinina CL = Peso (kg) x (140 - Edad) (mL/min) -------------------------------- --------- x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

11. Las pacientes deben estar usando medidas anticonceptivas adecuadas (los métodos anticonceptivos altamente efectivos están presentes en la tabla 3 del protocolo "Métodos anticonceptivos altamente efectivos (<1% de tasa de falla)"), no deben estar amamantando, desde el momento de la selección hasta el total duración del tratamiento farmacológico y el período de lavado del fármaco (90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab) o durante al menos 1 mes después de la última dosis de olaparib, o deben abstenerse total/verdaderamente de cualquier forma de relación sexual. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas.

12. Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1.

    La posmenopausia se define como:

    • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
    • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
    • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
    • menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
    • esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)

    Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución.
    • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año.
13. Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de los pacientes masculinos también deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz si están en edad fértil. Los pacientes varones no deben donar esperma durante el período de toma de olaparib y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib.

Criterio de exclusión:

1. Sin evidencia de progresión de la enfermedad
2. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio
3. Pacientes no pretratados con durvalumab con intención curativa
4. Pacientes tratados con radioterapia no radical o con radioterapia no convencional
5. Más de 4 ciclos de quimioterapia basada en platino
6. Progresores rápidos. Los progresos dentro de los primeros 3 meses de tratamiento serán excluidos de este ensayo.
7. Cualquier motivo clínico que haga que el paciente no sea elegible para recibir cualquier régimen de quimioterapia de agente único elegido por el investigador (para pacientes inscritos en las cohortes A y B)
8. Cualquier motivo clínico que haga que el paciente no sea elegible para recibir cualquier régimen de quimioterapia doble basado en platino elegido por el investigador (para pacientes inscritos en las cohortes C y D)
9. Toxicidades persistentes (> Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2) causadas por una terapia anterior contra el cáncer, excluyendo la alopecia.
10. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
11. Progresión de la enfermedad en los tres primeros meses de tratamiento con Durvalumab
12. Tejido tumoral no disponible
13. Evidencia de mutaciones de EGFR o reordenamientos de ALK o ROS1
14. Estado funcional >1 (ECOG)
15. Se permiten metástasis cerebrales si son asintomáticas y se tratan previamente. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento.
16. Diagnóstico de otro cáncer en los últimos 3 años, excepto carcinoma in situ de cuello uterino, mama y vejiga o carcinoma de piel (escamoso o basaloide)
17. Paciente con compresión de la médula espinal a menos que se considere que ha recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días antes de la inscripción.
18. Enfermedad leptomeníngea.
19. ECG en reposo que indica afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTcF >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome de QT prolongado congénito .
20. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
21. Neoplasias malignas distintas del NSCLC dentro de los 5 años anteriores a la inscripción, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. cuello uterino, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma endometrial grado 1)
22. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión y paciente con hipersensibilidad conocida a olaparib o a cualquiera de los excipientes del producto.
23. Hipersensibilidad conocida o alergia a cualquier componente de la formulación de Durvalumab
24. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, artritis psoriásica, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Pacientes con: 1) antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea, 2) diabetes mellitus tipo I controlada que reciben un régimen de dosis estable de insulina y 3) eczema, psoriasis, liquen simple crónico de vitíligo con dermatológico Las manifestaciones solo en menos del 10% del área de superficie corporal, bien controladas al inicio y que solo requieren esteroides tópicos de baja potencia son elegibles para este estudio.
25. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
26. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
27. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
28. Prueba positiva para el VIH
29. Pacientes con hepatitis B activa (crónica o aguda; definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C. Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de el anticuerpo central de la hepatitis B [HBc Ab] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. El ADN del VHB debe obtenerse en estos pacientes antes de la aleatorización. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
30. Tuberculosis activa

31. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p.

    ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 2 semanas.

32. El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
33. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
34. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
35. Mujeres embarazadas o lactantes