Studie farmakokinetiky a bezpečnosti Siremadlinu (HDM201) u účastníků s mírným, středním a těžkým poškozením jater

Klíčová kritéria pro zařazení:

Všichni účastníci:

• Muži a ženy, které neplodí děti * ve věku od 18 do 75 let včetně, při screeningu.
• Účastník musí být nekuřák nebo středně silný kuřák (až 10 cigaret nebo ekvivalentní výrobky obsahující nikotin denně) na Screeningu. Účastník musí souhlasit s udržením stejného kuřáckého statusu (tj. kuřák nebo nekuřák) od screeningu až do vyhodnocení dokončení studie.

Další klíčová kritéria pro zařazení pro zdravé účastníky (skupina 1):

• Účastníci musí vážit alespoň 50,0 kg a musí mít BMI v rozmezí 18,0 až 38,0 kg/m2, včetně screeningu.
• Účastníci bez klinicky významných abnormalit, jak bylo zjištěno na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, EKG a klinického laboratorního testu při screeningu.

Další kritéria pro zařazení pro mírné, středně těžké a těžké účastníky HI (skupiny 2-4):

• Účastníci musí vážit alespoň 50,0 kg a musí mít BMI v rozmezí 18,0 až 38,0 kg/m2, včetně screeningu. U účastníků bez zjevného ascitu musí být BMI v rozmezí 18,0 až 40,0 kg/m2 včetně. U účastníků se zjevným ascitem musí být BMI v rozmezí 18,0 až 45,0 kg/m2 včetně.

• Účastník musí splňovat kritéria pro HI, jak je doloženo třídou Child-Pugh A, B nebo C při screeningu a výchozím stavu (viz tabulka 8-2 klasifikační kritéria Child-Pugh):

  • Skupina 2: Třída A; mírné; Child-Pugh skóre 5-6 včetně
  • Skupina 3: Třída B; Mírný; Child-Pugh skóre 7-9, včetně
  • Skupina 4: Třída C; Těžký; Child-Pugh skóre 10-15, včetně. Pokud výsledky hodnocení při screeningu a základním stavu ukazují na jinou třídu Child-Pugh, musí být provedeno třetí hodnocení. Pokud se výsledky 2 nejnovějších hodnocení (druhého a třetího) shodují s ohledem na třídu Child-Pugh účastníka, může být účastník zapsán do třídy Child-Pugh určené podle nejnovějšího hodnocení. Pokud se druhé a třetí měření liší, účastník nebude způsobilý pro studii na základě toho, že jeho funkce jater není stabilní.
• Účastníci se zhoršenou funkcí jater a jinými stabilními zdravotními poruchami, jako je diabetes, hypertenze, hyperlipidemie, hypotyreóza atd., mohou být způsobilí, pokud jsou považováni za vhodné pro zařazení, jak je stanoveno v anamnéze, fyzikálním vyšetření, vitálních funkcích, EKG. a klinické laboratorní testy na Screeningu.

Klíčová kritéria vyloučení:

Všichni účastníci (skupiny 1-4):

• Kontraindikace nebo přecitlivělost na zkoumanou sloučeninu/třídu sloučenin nebo pomocné látky používané v této studii.
• Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných abnormalit EKG nebo rodinná anamnéza nebo přítomnost syndromu prodlouženého QT intervalu.
• Anamnéza malignity jakéhokoli orgánového systému, léčeného nebo neléčeného, ​​během 3 let před screeningem, bez ohledu na to, zda došlo k recidivě nebo metastázám. Mohou být zařazeni pacienti s lokalizovaným bazaliomem kůže, in situ rakovinou děložního čípku nebo hepatocelulárním karcinomem léčeni lokální ablativní terapií více než 6 měsíců před screeningem.
• Užívání hodnocených léků jiných než siremadlin (tj. účast na jakémkoli klinickém hodnocení) během 4 týdnů před podáním dávky nebo déle, pokud to vyžadují místní předpisy, nebo v rámci 5 poločasů rozpadu hodnocené látky užívané před podáním (podle toho, co je delší) .
• Klinicky významné onemocnění během 2 týdnů před podáním dávky, které může ohrozit bezpečnost účastníka studie a/nebo změnit výsledky studie podle posouzení zkoušejícího.

Další klíčová kritéria vyloučení pro zdravé účastníky (skupina 1):

• Jakýkoli jednotlivý parametr ALT, AST, GGT nebo ALP přesahující 1,2 x ULN nebo ≥ 1,5 x ULN TBL nebo jakékoli zvýšení nad ULN více než jednoho parametru ALT, AST, GGT, ALP nebo sérové ​​TBL při screeningu.
• Účastníci, o kterých je známo, že mají Gilbertův syndrom.

• Účastníci s abnormálními laboratorními hodnotami pro následující parametry při screeningu:

  • Hladiny hemoglobinu < 12,0 g/dl (muži) nebo < 11,0 g/dl (ženy).
  • Počet bílých krvinek mimo rozsah 3,5 x 109-10,7 x 109 /l (pokud to zkoušející nepovažuje za klinicky významné).
  • Počet krevních destiček < 100 x 109 /l (pokud to zkoušející nepovažuje za klinicky významné).
• Přítomnost zhoršené funkce ledvin, jak je indikováno sérovým kreatininem > ULN nebo abnormálními složkami moči při screeningu.

Další klíčová kritéria vyloučení pro mírné a středně těžké účastníky HI (skupiny 2-3):

• Účastníci s abnormálními laboratorními hodnotami pro následující parametry při screeningu:

  • Hemoglobin < 9 g/dl.
  • Počet krevních destiček < 30 x 109/l.
  • Počet bílých krvinek < 2,5 x 109/l.
  • TBL > 8 mg/dl.
  • Sérová amyláza > 5 x ULN bez abdominálních příznaků (> 2 x ULN s břišními příznaky)
  • INR > 2,5.
  • Korigovaný sérový vápník < 8,6 nebo > 10,2 mg/dl.
• Přítomnost středně těžké až těžké poruchy funkce ledvin, jak je indikováno clearance kreatininu < 50 ml/min, vypočtené pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.
• Závažné komplikace onemocnění jater během předchozích 3 měsíců před podáním dávky.
• Transjugulární intrahepatální portosystémový zkrat a/nebo prodělali portakavální zkrat.

Další klíčová kritéria vyloučení pro účastníky s těžkým zdravotním postižením (skupina 4):

• Účastníci s abnormálními laboratorními hodnotami pro následující parametry při screeningu:

  • Hemoglobin < 8,5 g/dl.
  • Počet krevních destiček < 30 x 109/l.
  • Počet bílých krvinek < 2,5 x 109/l.
  • TBL > 8 mg/dl.
  • Sérová amyláza > 5 x ULN bez abdominálních příznaků (> 2 x ULN s abdominálními příznaky).
  • INR > 2,5.
• Přítomnost středně těžké až těžké poruchy funkce ledvin, jak je indikováno clearance kreatininu < 50 ml/min, vypočtené pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.
• Závažné komplikace onemocnění jater během předchozích 3 měsíců před podáním dávky.
• Transjugulární intrahepatální portosystémový zkrat a/nebo prodělali portakavální zkrat.

Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.