Studio di farmacocinetica e sicurezza di Siremadlin (HDM201) in partecipanti con compromissione epatica lieve, moderata e grave

Criteri chiave di inclusione:

Tutti i partecipanti:

• Maschi e femmine potenziali non fertili * di età compresa tra 18 e 75 anni inclusi, allo Screening.
• Il partecipante deve essere un non fumatore o un fumatore moderato (fino a 10 sigarette o prodotti equivalenti contenenti nicotina al giorno) allo Screening. Il partecipante deve accettare di mantenere lo stesso stato di fumatore (ovvero, fumatore o non fumatore) dallo screening fino a dopo le valutazioni di completamento dello studio.

Criteri di inclusione chiave aggiuntivi per i partecipanti sani (Gruppo 1):

• I partecipanti devono pesare almeno 50,0 kg e devono avere un indice di massa corporea compreso tra 18,0 e 38,0 kg/m2, inclusi allo Screening.
• Partecipanti senza anomalie clinicamente significative determinate da storia medica passata, esame fisico, ECG e test di laboratorio clinico allo screening.

Ulteriori criteri di inclusione per partecipanti HI lievi, moderati e gravi (gruppi 2-4):

• I partecipanti devono pesare almeno 50,0 kg e devono avere un indice di massa corporea compreso tra 18,0 e 38,0 kg/m2, inclusi allo Screening. Per i partecipanti senza ascite conclamata, il BMI deve essere compreso tra 18,0 e 40,0 kg/m2, inclusi. Per i partecipanti con ascite evidente, il BMI deve essere compreso tra 18,0 e 45,0 kg/m2, inclusi.

• Il partecipante deve soddisfare i criteri per HI come evidenziato da una classe Child-Pugh di A, B o C allo screening e al basale (vedere Tabella 8-2 Criteri di classificazione Child-Pugh):

  • Gruppo 2: Classe A; Blando; Punteggio Child-Pugh 5-6 compreso
  • Gruppo 3: Classe B; Moderare; Punteggio Child-Pugh 7-9, compreso
  • Gruppo 4: Classe C; Acuto; Punteggio Child-Pugh 10-15, compreso. Se i risultati delle valutazioni allo Screening e al Baseline indicano classi Child-Pugh diverse, deve essere condotta una terza valutazione. Se i risultati delle 2 valutazioni più recenti (la seconda e la terza) sono in accordo con la classe Child-Pugh del partecipante, il partecipante può essere iscritto alla classe Child-Pugh determinata dalla valutazione più recente. Se la seconda e la terza misurazione differiscono, il partecipante non sarà idoneo per lo studio sulla base del fatto che la sua funzionalità epatica non è stabile.
• I partecipanti con funzionalità epatica compromessa e altri disturbi medici stabili come diabete, ipertensione, iperlipidemia, ipotiroidismo ecc., possono essere idonei, purché ritenuti idonei per l'arruolamento, come determinato da storia medica passata, esame fisico, segni vitali, ECG , e test clinici di laboratorio allo Screening.

Criteri chiave di esclusione:

Tutti i partecipanti (Gruppi 1-4):

• Controindicazione o ipersensibilità al composto sperimentale/classe di composti o agli eccipienti utilizzati in questo studio.
• Storia o presenza di anomalie ECG clinicamente significative o storia familiare o presenza di sindrome dell'intervallo QT prolungato.
• Storia di malignità di qualsiasi sistema di organi, trattata o non trattata, entro 3 anni prima dello screening, indipendentemente dal fatto che vi siano recidive o metastasi. Possono essere arruolati quelli con carcinoma basocellulare localizzato della pelle, carcinoma cervicale in situ o carcinoma epatocellulare trattati con terapia ablativa locale più di 6 mesi prima dello screening.
• Uso di farmaci sperimentali, diversi dal siremadlin (vale a dire, partecipazione a qualsiasi indagine clinica) entro 4 settimane prima della somministrazione o più a lungo se richiesto dalla normativa locale, o entro 5 emivite dell'agente sperimentale assunto prima della somministrazione (a seconda di quale sia il più lungo) .
• Malattia clinicamente significativa entro 2 settimane prima della somministrazione che potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante allo studio e/o alterare i risultati dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore.

Criteri di esclusione chiave aggiuntivi per i partecipanti sani (Gruppo 1):

• Qualsiasi singolo parametro di ALT, AST, GGT o ALP superiore a 1,2 x ULN o ≥ 1,5 x ULN TBL o qualsiasi aumento sopra ULN di più di un parametro di ALT, AST, GGT, ALP o TBL sierico allo Screening.
• Partecipanti noti per avere la sindrome di Gilbert.

• Partecipanti con valori di laboratorio anormali per i seguenti parametri allo screening:

  • Livelli di emoglobina < 12,0 g/dL (maschi) o < 11,0 g/dL (femmine).
  • Conta leucocitaria al di fuori dell'intervallo 3,5 x 109-10,7 x 109 /L (a meno che non sia ritenuto non clinicamente significativo dallo sperimentatore).
  • Conta piastrinica < 100 x 109 /L (a meno che non ritenuto clinicamente significativo dallo sperimentatore).
• Presenza di funzionalità renale compromessa come indicato da creatinina sierica > ULN o costituenti urinari anormali allo screening.

Ulteriori criteri chiave di esclusione per i partecipanti HI lievi e moderati (gruppi 2-3):

• Partecipanti con valori di laboratorio anormali per i seguenti parametri allo screening:

  • Emoglobina < 9 g/dL.
  • Conta piastrinica < 30 x 109/L.
  • Conta leucocitaria < 2,5 x 109/L.
  • TBL > 8 mg/dL.
  • Amilasi sierica > 5 x ULN senza sintomi addominali (> 2 x ULN con sintomi addominali)
  • EUR > 2,5.
  • Calcio sierico corretto < 8,6 o > 10,2 mg/dL.
• Presenza di funzionalità renale compromessa da moderata a grave come indicato dalla clearance della creatinina < 50 ml/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
• Gravi complicanze di malattia epatica nei 3 mesi precedenti la somministrazione..
• Shunt portosistemico intraepatico transgiugulare e/o sono stati sottoposti a shunt portacavale.

Ulteriori criteri chiave di esclusione per i partecipanti con HI grave (Gruppo 4):

• Partecipanti con valori di laboratorio anormali per i seguenti parametri allo screening:

  • Emoglobina < 8,5 g/dL.
  • Conta piastrinica < 30 x 109/L.
  • Conta leucocitaria < 2,5 x 109/L.
  • TBL > 8 mg/dL.
  • Amilasi sierica > 5 x ULN senza sintomi addominali (> 2 x ULN con sintomi addominali).
  • EUR > 2,5.
• Presenza di funzionalità renale compromessa da moderata a grave come indicato dalla clearance della creatinina < 50 ml/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
• Gravi complicanze di malattia epatica nei 3 mesi precedenti la somministrazione.
• Shunt portosistemico intraepatico transgiugulare e/o sono stati sottoposti a shunt portacavale.

Potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.