Badanie farmakokinetyki i bezpieczeństwa Siremadlin (HDM201) u uczestników z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

Kluczowe kryteria włączenia:

Wszyscy uczestnicy:

• Mężczyźni i kobiety niebędące w wieku rozrodczym * w wieku od 18 do 75 lat włącznie, na Screeningu.
• Uczestnik musi być osobą niepalącą lub palaczką umiarkowaną (do 10 papierosów lub równoważnych produktów zawierających nikotynę dziennie) podczas Pokazu. Uczestnik musi wyrazić zgodę na utrzymanie tego samego statusu palenia (tj. palacza lub osoby niepalącej) od badania przesiewowego do oceny zakończenia badania.

Dodatkowe kluczowe kryteria włączenia dla zdrowych uczestników (Grupa 1):

• Uczestnicy muszą ważyć co najmniej 50,0 kg i mieć BMI w przedziale od 18,0 do 38,0 kg/m2 włącznie na Screeningu.
• Uczestnicy bez klinicznie istotnych nieprawidłowości, określonych na podstawie wcześniejszej historii medycznej, badania fizykalnego, EKG i klinicznego testu laboratoryjnego podczas badania przesiewowego.

Dodatkowe kryteria włączenia pacjentów z łagodną, ​​umiarkowaną i ciężką postacią HI (grupy 2-4):

• Uczestnicy muszą ważyć co najmniej 50,0 kg i mieć BMI w przedziale od 18,0 do 38,0 kg/m2 włącznie na Screeningu. Dla uczestników bez jawnego wodobrzusza BMI musi mieścić się w przedziale od 18,0 do 40,0 kg/m2 włącznie. W przypadku uczestników z jawnym wodobrzuszem BMI musi mieścić się w przedziale od 18,0 do 45,0 kg/m2 włącznie.

• Uczestnik musi spełniać kryteria HI, o czym świadczy klasa A, B lub C Child-Pugh podczas badania przesiewowego i na początku badania (patrz Tabela 8-2 Kryteria klasyfikacji Child-Pugh):

  • Grupa 2: klasa A; Łagodny : lekki; Wynik Child-Pugh 5-6 włącznie
  • Grupa 3: klasa B; Umiarkowany; Wynik Child-Pugh 7-9 włącznie
  • Grupa 4: klasa C; Ciężki : silny; Wynik Child-Pugh 10-15 włącznie. Jeśli wyniki ocen na etapie badania przesiewowego i linii podstawowej wskazują na inną klasę Childa-Pugha, należy przeprowadzić trzecią ocenę. Jeśli wyniki 2 ostatnich ocen (drugiej i trzeciej) są zgodne w odniesieniu do klasy Child-Pugh uczestnika, uczestnik może zostać zapisany do klasy Child-Pugh określonej na podstawie ostatniej oceny. Jeśli drugi i trzeci pomiar będą się różnić, uczestnik nie zostanie zakwalifikowany do badania z powodu niestabilnej czynności wątroby.
• Uczestnicy z upośledzoną czynnością wątroby i innymi stabilnymi chorobami, takimi jak cukrzyca, nadciśnienie, hiperlipidemia, niedoczynność tarczycy itp., mogą kwalifikować się, o ile zostaną uznani za odpowiednich do rejestracji, zgodnie z historią medyczną, badaniem fizykalnym, parametrami życiowymi, EKG , oraz kliniczne testy laboratoryjne w Screening.

Kluczowe kryteria wykluczenia:

Wszyscy uczestnicy (Grupy 1-4):

• Przeciwwskazanie lub nadwrażliwość na badany związek/klasę związków lub substancje pomocnicze stosowane w tym badaniu.
• Historia lub obecność klinicznie istotnych nieprawidłowości w EKG lub wywiad rodzinny lub obecność zespołu wydłużonego odstępu QT.
• Historia nowotworu dowolnego układu narządów, leczonego lub nieleczonego, w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym, niezależnie od tego, czy wystąpił nawrót lub przerzuty. Osoby z miejscowym rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem szyjki macicy in situ lub rakiem wątrobowokomórkowym leczone miejscową terapią ablacyjną ponad 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym mogą zostać włączone.
• Stosowanie leków eksperymentalnych innych niż syremadlina (tj. udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym) w ciągu 4 tygodni przed dawkowaniem lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy, lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego środka przyjętego przed dawkowaniem (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) .
• Klinicznie istotna choroba w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki, która może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika badania i/lub zmienić wyniki badania w ocenie badacza.

Dodatkowe kluczowe kryteria wykluczenia dla zdrowych uczestników (Grupa 1):

• Dowolny pojedynczy parametr ALT, AST, GGT lub ALP przekraczający 1,2 x GGN lub ≥ 1,5 x GGN TBL lub jakiekolwiek zwiększenie powyżej GGN więcej niż jednego parametru ALT, AST, GGT, ALP lub TBL w surowicy podczas badania przesiewowego.
• Uczestnicy, o których wiadomo, że mają zespół Gilberta.

• Uczestnicy z nieprawidłowymi wartościami laboratoryjnymi następujących parametrów podczas badania przesiewowego:

  • Stężenie hemoglobiny < 12,0 g/dl (mężczyźni) lub < 11,0 g/dl (kobiety).
  • Liczba leukocytów poza zakresem 3,5 x 109-10,7 x 109 /l (chyba że badacz uzna to za nieistotne klinicznie).
  • Liczba płytek krwi < 100 x 109 /l (chyba że badacz uzna to za nieistotne klinicznie).
• Obecność upośledzonej czynności nerek, na co wskazuje stężenie kreatyniny w surowicy > GGN lub nieprawidłowe składniki moczu podczas badania przesiewowego.

Dodatkowe kluczowe kryteria wykluczenia dla pacjentów z łagodną i umiarkowaną HI (grupy 2-3):

• Uczestnicy z nieprawidłowymi wartościami laboratoryjnymi następujących parametrów podczas badania przesiewowego:

  • Hemoglobina < 9 g/dl.
  • Liczba płytek krwi < 30 x 109/l.
  • liczba leukocytów < 2,5 x 109/l.
  • TBL > 8 mg/dl.
  • Amylaza w surowicy > 5 x GGN bez objawów brzusznych (> 2 x GGN z objawami brzusznymi)
  • INR > 2,5.
  • Skorygowane stężenie wapnia w surowicy < 8,6 lub > 10,2 mg/dl.
• Obecność umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności nerek, na co wskazuje klirens kreatyniny < 50 ml/min, obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.
• Ciężkie powikłania choroby wątroby w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed podaniem dawki.
• Przezszyjne wewnątrzwątrobowe przecieki wrotno-systemowe i/lub przeszły przetoki wrotno-kawalne.

Dodatkowe kluczowe kryteria wykluczające pacjentów z ciężką postacią HI (grupa 4):

• Uczestnicy z nieprawidłowymi wartościami laboratoryjnymi następujących parametrów podczas badania przesiewowego:

  • Hemoglobina < 8,5 g/dl.
  • Liczba płytek krwi < 30 x 109/l.
  • liczba leukocytów < 2,5 x 109/l.
  • TBL > 8 mg/dl.
  • Amylaza w surowicy > 5 x GGN bez objawów brzusznych (> 2 x GGN z objawami brzusznymi).
  • INR > 2,5.
• Obecność umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności nerek, na co wskazuje klirens kreatyniny < 50 ml/min, obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.
• Ciężkie powikłania choroby wątroby w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed podaniem dawki.
• Przezszyjne wewnątrzwątrobowe przecieki wrotno-systemowe i/lub przeszły przetoki wrotno-kawalne.

Mogą mieć zastosowanie inne zdefiniowane w protokole kryteria włączenia/wyłączenia.