Farmakokinetik og sikkerhedsundersøgelse af Siremadlin (HDM201) hos deltagere med let, moderat og svær leverinsufficiens

Nøgleinklusionskriterier:

Alle deltagere:

• Mandlige og ikke-fertile potentielle kvinder * mellem 18 og 75 år, inklusive, ved screening.
• Deltageren skal være ikke-ryger eller moderat ryger (op til 10 cigaretter eller tilsvarende nikotinholdige produkter om dagen) ved screeningen. Deltageren skal acceptere at bibeholde den samme rygestatus (dvs. ryger eller ikke-ryger) fra screening til efter undersøgelsens afslutningsevalueringer.

Yderligere vigtige inklusionskriterier for raske deltagere (Gruppe 1):

• Deltagerne skal veje mindst 50,0 kg og skal have et BMI inden for intervallet 18,0 til 38,0 kg/m2, inklusive ved screening.
• Deltagere uden klinisk signifikante abnormiteter som bestemt af tidligere sygehistorie, fysisk undersøgelse, EKG og klinisk laboratorietest ved screening.

Yderligere inklusionskriterier for milde, moderate og svære HI-deltagere (Gruppe 2-4):

• Deltagerne skal veje mindst 50,0 kg og skal have et BMI inden for intervallet 18,0 til 38,0 kg/m2, inklusive ved screening. For deltagere uden åbenlys ascites skal BMI ligge inden for intervallet 18,0 til 40,0 kg/m2 inklusive. For deltagere med åbenlys ascites skal BMI ligge inden for intervallet 18,0 til 45,0 kg/m2 inklusive.

• Deltageren skal opfylde kriterierne for HI som dokumenteret af en Child-Pugh-klasse af A, B eller C ved screening og baseline (se tabel 8-2 Child-Pugh-klassificeringskriterier):

  • Gruppe 2: Klasse A; Mild; Child-Pugh score 5-6, inklusive
  • Gruppe 3: Klasse B; Moderat; Child-Pugh score 7-9, inklusive
  • Gruppe 4: Klasse C; Alvorlig; Child-Pugh score 10-15, inklusive. Hvis resultaterne af vurderingerne ved screening og baseline indikerer en anden Child-Pugh-klasse, skal der udføres en tredje vurdering. Såfremt resultaterne af de 2 seneste vurderinger (den anden og tredje) stemmer overens med hensyn til deltagerens Child-Pugh-klasse, kan deltageren tilmeldes den Child-Pugh-klasse, som er bestemt af den seneste vurdering. Hvis den anden og tredje måling er forskellige, vil deltageren ikke være berettiget til undersøgelsen på baggrund af, at deres leverfunktion ikke er stabil.
• Deltagere med nedsat leverfunktion og andre stabile medicinske lidelser såsom diabetes, hypertension, hyperlipidæmi, hypothyroidisme osv. kan være berettigede, så længe de anses for passende til tilmelding, som bestemt af tidligere sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, EKG , og kliniske laboratorietests ved Screening.

Nøgleekskluderingskriterier:

Alle deltagere (Gruppe 1-4):

• Kontraindikation eller overfølsomhed over for den forsøgsforbindelse/forbindelsesklasse eller hjælpestoffer, der anvendes i denne undersøgelse.
• Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante EKG-abnormiteter eller en familiehistorie eller tilstedeværelse af forlænget QT-intervalsyndrom.
• Anamnese med malignitet i ethvert organsystem, behandlet eller ubehandlet, inden for 3 år før screening, uanset om der er recidiv eller metastaser. Dem med lokaliseret basalcellekarcinom i huden, in-situ livmoderhalskræft eller hepatocellulær cancer behandlet med lokal ablativ terapi mere end 6 måneder før screening kan tilmeldes.
• Brug af andre forsøgslægemidler end siremadlin (dvs. deltagelse i enhver klinisk undersøgelse) inden for 4 uger før dosering eller længere, hvis det kræves af lokal lovgivning, eller inden for 5 halveringstider af forsøgsmidlet taget før dosering (alt efter hvad der er længst) .
• Klinisk signifikant sygdom inden for 2 uger før dosering, der kan bringe forsøgsdeltagerens sikkerhed i fare og/eller ændre undersøgelsesresultaterne som vurderet af investigator.

Yderligere vigtige udelukkelseskriterier for raske deltagere (Gruppe 1):

• Enhver enkelt parameter for ALT, AST, GGT eller ALP, der overstiger 1,2 x ULN eller ≥ 1,5 x ULN TBL eller enhver forhøjelse over ULN på mere end én parameter for ALT, AST, GGT, ALP eller serum-TBL ved screening.
• Deltagere kendt for at have Gilberts syndrom.

• Deltagere med unormale laboratorieværdier for følgende parametre ved screening:

  • Hæmoglobinniveauer < 12,0 g/dL (mænd) eller < 11,0 g/dL (hunner).
  • WBC-tal uden for intervallet 3,5 x 109-10,7 x 109 /L (medmindre det vurderes ikke at være klinisk signifikant af investigator).
  • Blodpladeantal < 100 x 109 /L (medmindre det vurderes ikke at være klinisk signifikant af investigator).
• Tilstedeværelse af nedsat nyrefunktion som angivet ved serumkreatinin > ULN eller unormale urinbestanddele ved screening.

Yderligere vigtige eksklusionskriterier for milde og moderate HI-deltagere (Gruppe 2-3):

• Deltagere med unormale laboratorieværdier for følgende parametre ved screening:

  • Hæmoglobin < 9 g/dL.
  • Blodpladeantal < 30 x 109/L.
  • WBC-antal < 2,5 x 109/L.
  • TBL > 8 mg/dL.
  • Serumamylase > 5 x ULN uden abdominale symptomer (> 2 x ULN med abdominale symptomer)
  • INR > 2,5.
  • Korrigeret serumcalcium < 8,6 eller > 10,2 mg/dL.
• Tilstedeværelse af moderat til svær nedsat nyrefunktion som angivet ved kreatininclearance < 50 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen.
• Alvorlige komplikationer af leversygdom inden for de foregående 3 måneder før dosering.
• Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt og/eller har gennemgået portacaval shunting.

Yderligere vigtige udelukkelseskriterier for svære HI-deltagere (Gruppe 4):

• Deltagere med unormale laboratorieværdier for følgende parametre ved screening:

  • Hæmoglobin < 8,5 g/dL.
  • Blodpladeantal < 30 x 109/L.
  • WBC-antal < 2,5 x 109/L.
  • TBL > 8 mg/dL.
  • Serumamylase > 5 x ULN uden abdominale symptomer (> 2 x ULN med abdominale symptomer).
  • INR > 2,5.
• Tilstedeværelse af moderat til svær nedsat nyrefunktion som angivet ved kreatininclearance < 50 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen.
• Alvorlige komplikationer af leversygdom inden for de foregående 3 måneder før dosering.
• Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt og/eller har gennemgået portacaval shunting.

Andre protokoldefinerede inklusions-/eksklusionskriterier kan være gældende.