Studie zur Pharmakokinetik und Sicherheit von Siremadlin (HDM201) bei Teilnehmern mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung

Wichtige Einschlusskriterien:

Alle Teilnehmer:

• Männliche und nicht gebärfähige potenzielle Frauen * zwischen 18 und 75 Jahren, einschließlich, beim Screening.
• Der Teilnehmer muss beim Screening Nichtraucher oder mäßiger Raucher sein (bis zu 10 Zigaretten oder gleichwertige nikotinhaltige Produkte pro Tag). Der Teilnehmer muss zustimmen, den gleichen Raucherstatus (d. h. Raucher oder Nichtraucher) vom Screening bis nach den Studienabschlussbewertungen beizubehalten.

Zusätzliche wichtige Einschlusskriterien für gesunde Teilnehmer (Gruppe 1):

• Die Teilnehmer müssen mindestens 50,0 kg wiegen und einen BMI im Bereich von 18,0 bis 38,0 kg/m2 haben, einschließlich beim Screening.
• Teilnehmer ohne klinisch signifikante Anomalien, wie anhand der Vorgeschichte, der körperlichen Untersuchung, des EKG und des klinischen Labortests beim Screening festgestellt.

Zusätzliche Einschlusskriterien für leichte, mittelschwere und schwere HI-Teilnehmer (Gruppen 2-4):

• Die Teilnehmer müssen mindestens 50,0 kg wiegen und einen BMI im Bereich von 18,0 bis 38,0 kg/m2 haben, einschließlich beim Screening. Bei Teilnehmern ohne offensichtlichen Aszites muss der BMI im Bereich von 18,0 bis einschließlich 40,0 kg/m2 liegen. Bei Teilnehmern mit offensichtlichem Aszites muss der BMI im Bereich von 18,0 bis einschließlich 45,0 kg/m2 liegen.

• Der Teilnehmer muss die Kriterien für HI erfüllen, wie durch eine Child-Pugh-Klasse von A, B oder C beim Screening und Baseline nachgewiesen wird (siehe Tabelle 8-2 Child-Pugh-Klassifizierungskriterien):

  • Gruppe 2: Klasse A; Leicht; Child-Pugh-Score 5-6, einschließlich
  • Gruppe 3: Klasse B; Mäßig; Child-Pugh-Score 7-9, einschließlich
  • Gruppe 4: Klasse C; Schwer; Child-Pugh-Score 10-15, einschließlich. Wenn die Ergebnisse der Bewertungen beim Screening und Baseline auf unterschiedliche Child-Pugh-Klassen hinweisen, muss eine dritte Bewertung durchgeführt werden. Wenn die Ergebnisse der 2 letzten Beurteilungen (der zweiten und dritten) in Bezug auf die Child-Pugh-Klasse des Teilnehmers übereinstimmen, kann der Teilnehmer in der Child-Pugh-Klasse eingeschrieben werden, die durch die letzte Beurteilung bestimmt wird. Wenn die zweite und dritte Messung unterschiedlich sind, kommt der Teilnehmer nicht für die Studie in Frage, da seine Leberfunktion nicht stabil ist.
• Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion und anderen stabilen medizinischen Störungen wie Diabetes, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Hypothyreose usw. können teilnahmeberechtigt sein, sofern sie aufgrund der Vorgeschichte, der körperlichen Untersuchung, der Vitalfunktionen und des EKG als geeignet für die Einschreibung angesehen werden , und klinische Labortests beim Screening.

Wichtige Ausschlusskriterien:

Alle Teilnehmer (Gruppen 1-4):

• Kontraindikation oder Überempfindlichkeit gegen die in dieser Studie verwendete Prüfverbindung/Verbindungsklasse oder Hilfsstoffe.
• Anamnese oder Vorhandensein von klinisch signifikanten EKG-Anomalien oder eine Familienanamnese oder das Vorhandensein eines verlängerten QT-Intervall-Syndroms.
• Anamnestische Malignität eines beliebigen Organsystems, behandelt oder unbehandelt, innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, unabhängig davon, ob ein Rezidiv oder Metastasen vorliegen. Personen mit lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut, In-situ-Zervixkrebs oder hepatozellulärem Krebs, die mehr als 6 Monate vor dem Screening mit einer lokalen ablativen Therapie behandelt wurden, können aufgenommen werden.
• Verwendung von anderen Prüfpräparaten als Siremadlin (d. h. Teilnahme an einer klinischen Prüfung) innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung oder länger, wenn dies durch lokale Vorschriften vorgeschrieben ist, oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach Einnahme des Prüfpräparats vor der Verabreichung (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) .
• Klinisch signifikante Erkrankung innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung, die die Sicherheit des Studienteilnehmers gefährden und/oder die Studienergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes verändern kann.

Zusätzliche wichtige Ausschlusskriterien für gesunde Teilnehmer (Gruppe 1):

• Jeder einzelne Parameter von ALT, AST, GGT oder ALP, der 1,2 x ULN oder ≥ 1,5 x ULN TBL übersteigt, oder jede Erhöhung über ULN von mehr als einem Parameter von ALT, AST, GGT, ALP oder Serum-TBL beim Screening.
• Teilnehmer, von denen bekannt ist, dass sie das Gilbert-Syndrom haben.

• Teilnehmer mit abnormalen Laborwerten für die folgenden Parameter beim Screening:

  • Hämoglobinwerte < 12,0 g/dl (Männer) oder < 11,0 g/dl (Frauen).
  • Leukozytenzahl außerhalb des Bereichs von 3,5 x 109-10,7 x 109 /l (sofern vom Prüfarzt nicht als klinisch signifikant erachtet).
  • Thrombozytenzahl < 100 x 109 /L (sofern vom Prüfarzt nicht als klinisch signifikant erachtet).
• Vorhandensein einer eingeschränkten Nierenfunktion, wie durch Serumkreatinin > ULN oder abnormale Urinbestandteile beim Screening angezeigt.

Zusätzliche wichtige Ausschlusskriterien für leichte und mittelschwere HI-Teilnehmer (Gruppen 2-3):

• Teilnehmer mit abnormalen Laborwerten für die folgenden Parameter beim Screening:

  • Hämoglobin < 9 g/dl.
  • Thrombozytenzahl < 30 x 109/l.
  • Leukozytenzahl < 2,5 x 109/l.
  • TBL > 8 mg/dl.
  • Serumamylase > 5 x ULN ohne abdominale Symptome (> 2 x ULN mit abdominalen Symptomen)
  • INR > 2,5.
  • Korrigiertes Serumkalzium < 8,6 oder > 10,2 mg/dl.
• Vorliegen einer mäßigen bis schweren Nierenfunktionsstörung, angezeigt durch eine Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel.
• Schwere Komplikationen einer Lebererkrankung innerhalb der letzten 3 Monate vor der Einnahme.
• Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt und/oder portokavaler Shunt.

Zusätzliche wichtige Ausschlusskriterien für schwere HI-Teilnehmer (Gruppe 4):

• Teilnehmer mit abnormalen Laborwerten für die folgenden Parameter beim Screening:

  • Hämoglobin < 8,5 g/dl.
  • Thrombozytenzahl < 30 x 109/l.
  • Leukozytenzahl < 2,5 x 109/l.
  • TBL > 8 mg/dl.
  • Serumamylase > 5 x ULN ohne abdominale Symptome (> 2 x ULN mit abdominalen Symptomen).
  • INR > 2,5.
• Vorliegen einer mäßigen bis schweren Nierenfunktionsstörung, angezeigt durch eine Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel.
• Schwere Komplikationen einer Lebererkrankung innerhalb der letzten 3 Monate vor der Verabreichung.
• Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt und/oder portokavaler Shunt.

Andere protokolldefinierte Einschluss-/Ausschlusskriterien können gelten.