Farmakokinetik och säkerhetsstudie av Siremadlin (HDM201) hos deltagare med lätt, måttlig och gravt nedsatt leverfunktion

Viktiga inkluderingskriterier:

Alla deltagare:

• Manliga och icke fertila kvinnor * mellan 18 och 75 år, inklusive, vid screening.
• Deltagaren måste vara icke-rökare eller måttlig rökare (upp till 10 cigaretter eller motsvarande nikotinhaltiga produkter per dag) vid screening. Deltagaren måste gå med på att behålla samma rökstatus (d.v.s. rökare eller icke-rökare) från screening till efter utvärderingar av studiens slutförande.

Ytterligare viktiga inklusionskriterier för friska deltagare (Grupp 1):

• Deltagare måste väga minst 50,0 kg och måste ha ett BMI inom intervallet 18,0 till 38,0 kg/m2, inklusive vid screening.
• Deltagare utan kliniskt signifikanta avvikelser som fastställts av tidigare medicinsk historia, fysisk undersökning, EKG och kliniskt laboratorietest vid screening.

Ytterligare inklusionskriterier för milda, måttliga och svåra HI-deltagare (Grupp 2-4):

• Deltagare måste väga minst 50,0 kg och måste ha ett BMI inom intervallet 18,0 till 38,0 kg/m2, inklusive vid screening. För deltagare utan öppen ascites måste BMI vara inom intervallet 18,0 till 40,0 kg/m2, inklusive. För deltagare med öppen ascites måste BMI ligga inom intervallet 18,0 till 45,0 kg/m2, inklusive.

• Deltagaren måste uppfylla kriterierna för HI, vilket framgår av en Child-Pugh-klass A, B eller C vid screening och baslinje (se Tabell 8-2 Child-Pugh-klassificeringskriterier):

  • Grupp 2: Klass A; Mild; Child-Pugh poäng 5-6, inklusive
  • Grupp 3: Klass B; Måttlig; Child-Pugh poäng 7-9, inklusive
  • Grupp 4: Klass C; Svår; Child-Pugh poäng 10-15, inklusive. Om resultaten av bedömningarna vid Screening och Baseline indikerar olika Child-Pugh-klasser måste en tredje bedömning göras. Om resultaten av de två senaste bedömningarna (den andra och tredje) överensstämmer med avseende på deltagarens Child-Pugh-klass, kan deltagaren skrivas in i Child-Pugh-klassen som bestäms av den senaste bedömningen. Om de andra och tredje mätningarna skiljer sig, kommer deltagaren inte att vara berättigad till studien på grund av att deras leverfunktion inte är stabil.
• Deltagare med nedsatt leverfunktion och andra stabila medicinska störningar såsom diabetes, högt blodtryck, hyperlipidemi, hypotyreos etc. kan vara berättigade, så länge de anses lämpliga för inskrivning, enligt tidigare medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken, EKG och kliniska laboratorietester vid screening.

Viktiga uteslutningskriterier:

Alla deltagare (Grupp 1-4):

• Kontraindikation eller överkänslighet mot den undersökta föreningen/föreningsklassen eller hjälpämnena som används i denna studie.
• Historik eller närvaro av kliniskt signifikanta EKG-avvikelser eller en familjehistoria eller närvaro av förlängt QT-intervallsyndrom.
• Tidigare malignitet i något organsystem, behandlat eller obehandlat, inom 3 år före screening, oavsett om det finns återfall eller metastaser. De med lokaliserat basalcellscancer i huden, in-situ livmoderhalscancer eller hepatocellulär cancer som behandlats med lokal ablativ terapi mer än 6 månader före screening kan inkluderas.
• Användning av prövningsläkemedel, andra än siremadlin (dvs. deltagande i någon klinisk undersökning) inom 4 veckor före dosering eller längre om så krävs enligt lokala bestämmelser, eller inom 5 halveringstider från prövningsmedlet som tagits före dosering (beroende på vilket som är längre) .
• Kliniskt signifikant sjukdom inom 2 veckor före dosering som kan äventyra säkerheten för studiedeltagaren och/eller förändra studieresultaten enligt bedömningen av utredaren.

Ytterligare viktiga uteslutningskriterier för friska deltagare (Grupp 1):

• Varje enskild parameter för ALT, AST, GGT eller ALP som överstiger 1,2 x ULN eller ≥ 1,5 x ULN TBL eller någon höjning över ULN på mer än en parameter för ALT, AST, GGT, ALP eller serum-TBL vid screening.
• Deltagare kända för att ha Gilberts syndrom.

• Deltagare med onormala laboratorievärden för följande parametrar vid screening:

  • Hemoglobinnivåer < 12,0 g/dL (män) eller < 11,0 g/dL (kvinnor).
  • Antal vita blodkroppar utanför intervallet 3,5 x 109-10,7 x 109 /L (såvida det inte bedöms som kliniskt signifikant av utredaren).
  • Trombocytantal < 100 x 109 /L (såvida det inte bedöms som kliniskt signifikant av utredaren).
• Förekomst av nedsatt njurfunktion som indikeras av serumkreatinin > ULN eller onormala urinkomponenter vid screening.

Ytterligare viktiga uteslutningskriterier för milda och måttliga HI-deltagare (Grupp 2-3):

• Deltagare med onormala laboratorievärden för följande parametrar vid screening:

  • Hemoglobin < 9 g/dL.
  • Trombocytantal < 30 x 109/L.
  • Antal vita blodkroppar < 2,5 x 109/L.
  • TBL > 8 mg/dL.
  • Serumamylas > 5 x ULN utan buksymtom (> 2 x ULN med buksymtom)
  • INR > 2,5.
  • Korrigerat serumkalcium < 8,6 eller > 10,2 mg/dL.
• Förekomst av måttligt till gravt nedsatt njurfunktion som indikeras av kreatininclearance < 50 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel.
• Allvarliga komplikationer av leversjukdom under de föregående 3 månaderna före dosering..
• Transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt och/eller har genomgått portacaval shunting.

Ytterligare viktiga uteslutningskriterier för allvarliga HI-deltagare (Grupp 4):

• Deltagare med onormala laboratorievärden för följande parametrar vid screening:

  • Hemoglobin < 8,5 g/dL.
  • Trombocytantal < 30 x 109/L.
  • Antal vita blodkroppar < 2,5 x 109/L.
  • TBL > 8 mg/dL.
  • Serumamylas > 5 x ULN utan buksymtom (> 2 x ULN med buksymtom).
  • INR > 2,5.
• Förekomst av måttligt till gravt nedsatt njurfunktion som indikeras av kreatininclearance < 50 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel.
• Allvarliga komplikationer av leversjukdom under de föregående 3 månaderna före dosering.
• Transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt och/eller har genomgått portacaval shunting.

Andra protokolldefinierade kriterier för inkludering/uteslutning kan gälla.