Siremadlin (HDM201) 在轻度、中度和重度肝损伤参与者中的药代动力学和安全性研究

关键纳入标准：

所有参与者：

• 筛选时年龄在 18 至 75 岁之间的男性和非生育潜在女性 *。
• 参加者在筛选时必须是不吸烟者或适度吸烟者（每天最多吸 10 支香烟或含等量尼古丁的产品）。 参与者必须同意从筛选到完成研究评估后保持相同的吸烟状态（即吸烟者或非吸烟者）。

健康参与者（第 1 组）的其他关键纳入标准：

• 参与者的体重必须至少为 50.0 公斤，并且 BMI 必须在 18.0 至 38.0 公斤/平方米的范围内，包括筛选时的在内。
• 根据过去的病史、身体检查、心电图和筛选时的临床实验室测试确定没有临床显着异常的参与者。

轻度、中度和重度 HI 参与者（第 2-4 组）的其他纳入标准：

• 参与者的体重必须至少为 50.0 公斤，并且 BMI 必须在 18.0 至 38.0 公斤/平方米的范围内，包括筛选时的在内。 对于没有明显腹水的参与者，BMI 必须在 18.0 至 40.0 kg/m2（含）范围内。 对于有明显腹水的参与者，BMI 必须在 18.0 至 45.0 kg/m2 的范围内（含）。

• 参与者必须满足 HI 的标准，由筛选和基线时的 A、B 或 C 级 Child-Pugh 等级证明（参见表 8-2 Child-Pugh 分类标准）：

  • 第2组：A级；轻度; Child-Pugh 评分 5-6，含
  • 第 3 组：B 类；缓和; Child-Pugh 评分 7-9，含
  • 第4组：C类；严重; Child-Pugh 评分 10-15，包括在内。 如果筛选和基线的评估结果表明不同的 Child-Pugh 等级，则必须进行第三次评估。 如果最近两次评估（第二次和第三次）的结果与参与者的 Child-Pugh 班级一致，则参与者可以注册到由最近一次评估确定的 Child-Pugh 班级。 如果第二次和第三次测量结果不同，参与者将不符合研究条件，因为他们的肝功能不稳定。
• 肝功能受损和其他稳定的医学疾病（如糖尿病、高血压、高血脂、甲状腺功能减退症等）的参与者可能符合资格，只要根据既往病史、体格检查、生命体征、心电图确定他们被认为适合入组和临床实验室测试在筛选。

关键排除标准：

所有参与者（第 1-4 组）：

• 对本研究中使用的研究化合物/化合物类别或赋形剂禁忌或过敏。
• 具有临床意义的 ECG 异常的病史或存在，或者 QT 间期延长综合征的家族病史或存在。
• 筛选前 3 年内任何器官系统的恶性肿瘤史，无论是否已治疗或未治疗，无论是否复发或转移。 那些患有局限性皮肤基底细胞癌、原位宫颈癌或在筛选前 6 个月以上接受局部消融治疗的肝细胞癌的患者可以入组。
• 在给药前 4 周内或当地法规要求的更长时间内使用除 siremadlin 以外的研究药物（即参与任何临床研究），或在给药前服用研究药物的 5 个半衰期内（以较长者为准） .
• 给药前 2 周内发生临床上严重的疾病，可能危及研究参与者的安全和/或改变研究者判断的研究结果。

健康参与者（第 1 组）的其他关键排除标准：

• ALT、AST、GGT 或 ALP 的任何单个参数超过 1.2 x ULN 或≥ 1.5 x ULN TBL 或筛选时 ALT、AST、GGT、ALP 或血清 TBL 的一个以上参数超过 ULN 的任何升高。
• 已知患有吉尔伯特综合症的参与者。

• 筛选时以下参数的实验室值异常的参与者：

  • 血红蛋白水平 < 12.0 g/dL（男性）或 < 11.0 g/dL（女性）。
  • WBC 计数超出 3.5 x 109-10.7 x 109 /L 的范围（除非研究者认为不具有临床意义）。
  • 血小板计数 < 100 x 109 /L（除非研究者认为没有临床意义）。
• 筛选时血清肌酐 > ULN 或尿液成分异常表明存在肾功能受损。

轻度和中度 HI 参与者（第 2-3 组）的其他关键排除标准：

• 筛选时以下参数的实验室值异常的参与者：

  • 血红蛋白 < 9 克/分升。
  • 血小板计数 < 30 x 109/L。
  • 白细胞计数 < 2.5 x 109/L。
  • TBL > 8 毫克/分升。
  • 血清淀粉酶 > 5 x ULN，无腹部症状（> 2 x ULN，有腹部症状）
  • 印度卢比 > 2.5。
  • 校正血清钙 < 8.6 或 > 10.2 mg/dL。
• 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 < 50 mL/min 表明存在中度至重度肾功能受损。
• 给药前 3 个月内肝病的严重并发症。
• 经颈静脉肝内门体分流术和/或已进行门腔静脉分流术。

严重 HI 参与者（第 4 组）的其他关键排除标准：

• 筛选时以下参数的实验室值异常的参与者：

  • 血红蛋白 < 8.5 克/分升。
  • 血小板计数 < 30 x 109/L。
  • 白细胞计数 < 2.5 x 109/L。
  • TBL > 8 毫克/分升。
  • 血清淀粉酶 > 5 x ULN，无腹部症状（> 2 x ULN，有腹部症状）。
  • 印度卢比 > 2.5。
• 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 < 50 mL/min 表明存在中度至重度肾功能受损。
• 给药前 3 个月内有严重肝病并发症。
• 经颈静脉肝内门体分流术和/或已进行门腔静脉分流术。

其他协议定义的包含/排除标准可能适用。