Étude de pharmacocinétique et d'innocuité de Siremadlin (HDM201) chez des participants atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée et grave

Critères d'inclusion clés :

Tous les participants:

• Hommes et femmes potentiels non en âge de procréer * âgés de 18 à 75 ans inclus au moment de la sélection.
• Le participant doit être un non-fumeur ou un fumeur modéré (jusqu'à 10 cigarettes ou produits équivalents contenant de la nicotine par jour) lors de la sélection. Le participant doit accepter de conserver le même statut de fumeur (c'est-à-dire fumeur ou non-fumeur) depuis la sélection jusqu'à la fin des évaluations de l'étude.

Critères d'inclusion clés supplémentaires pour les participants en bonne santé (groupe 1) :

• Les participants doivent peser au moins 50,0 kg et doivent avoir un IMC compris entre 18,0 et 38,0 kg/m2, inclus lors de la sélection.
• Participants sans anomalies cliniquement significatives déterminées par les antécédents médicaux, l'examen physique, l'ECG et les tests de laboratoire clinique lors du dépistage.

Critères d'inclusion supplémentaires pour les participants IH légers, modérés et sévères (groupes 2 à 4) :

• Les participants doivent peser au moins 50,0 kg et doivent avoir un IMC compris entre 18,0 et 38,0 kg/m2, inclus lors de la sélection. Pour les participants sans ascite manifeste, l'IMC doit être compris entre 18,0 et 40,0 kg/m2, inclus. Pour les participants présentant une ascite manifeste, l'IMC doit être compris entre 18,0 et 45,0 kg/m2, inclus.

• Le participant doit satisfaire aux critères d'IH, comme en témoigne une classe Child-Pugh de A, B ou C lors de la sélection et de la ligne de base (voir Tableau 8-2 Critères de classification Child-Pugh) :

  • Groupe 2 : Classe A ; Bénin; Score de Child-Pugh 5-6, inclus
  • Groupe 3 : Classe B ; Modéré; Score de Child-Pugh 7-9, inclus
  • Groupe 4 : Classe C ; Sévère; Score de Child-Pugh 10-15 inclus. Si les résultats des évaluations de dépistage et de référence indiquent une classe Child-Pugh différente, une troisième évaluation doit être effectuée. Si les résultats des 2 évaluations les plus récentes (la deuxième et la troisième) concordent en ce qui concerne la classe Child-Pugh du participant, le participant peut être inscrit à la classe Child-Pugh déterminée par l'évaluation la plus récente. Si les deuxième et troisième mesures diffèrent, le participant ne sera pas éligible pour l'étude au motif que sa fonction hépatique n'est pas stable.
• Les participants présentant une fonction hépatique altérée et d'autres troubles médicaux stables tels que le diabète, l'hypertension, l'hyperlipidémie, l'hypothyroïdie, etc., peuvent être éligibles, à condition qu'ils soient considérés comme appropriés pour l'inscription, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, ECG , et des tests de laboratoire clinique à Screening.

Critères d'exclusion clés :

Tous les participants (Groupes 1-4) :

• Contre-indication ou hypersensibilité au composé expérimental / classe de composés ou aux excipients utilisés dans cette étude.
• Antécédents ou présence d'anomalies ECG cliniquement significatives ou antécédents familiaux ou présence d'un syndrome de l'intervalle QT prolongé.
• Antécédents de malignité de tout système d'organe, traité ou non traité, dans les 3 ans précédant le dépistage, qu'il y ait récidive ou métastases. Les personnes atteintes d'un carcinome basocellulaire localisé de la peau, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'un cancer hépatocellulaire traité par thérapie ablative locale plus de 6 mois avant le dépistage peuvent être inscrites.
• Utilisation de médicaments expérimentaux autres que le siremadlin (c'est-à-dire participation à toute investigation clinique) dans les 4 semaines précédant l'administration ou plus si la réglementation locale l'exige, ou dans les 5 demi-vies de l'agent expérimental pris avant l'administration (la plus longue des deux) .
• Maladie cliniquement significative dans les 2 semaines précédant l'administration pouvant compromettre la sécurité du participant à l'étude et / ou altérer les résultats de l'étude à en juger par l'investigateur.

Critères d'exclusion clés supplémentaires pour les participants en bonne santé (groupe 1) :

• Tout paramètre unique d'ALT, AST, GGT ou ALP dépassant 1,2 x LSN ou ≥ 1,5 x LSN TBL ou toute élévation au-dessus de la LSN de plus d'un paramètre d'ALT, AST, GGT, ALP ou TBL sérique au dépistage.
• Participants connus pour avoir le syndrome de Gilbert.

• Participants avec des valeurs de laboratoire anormales pour les paramètres suivants lors du dépistage :

  • Taux d'hémoglobine < 12,0 g/dL (hommes) ou < 11,0 g/dL (femmes).
  • Nombre de globules blancs en dehors de la plage de 3,5 x 109 à 10,7 x 109/L (sauf si jugé non significatif sur le plan clinique par l'investigateur).
  • Numération plaquettaire < 100 x 109/L (sauf si jugé non significatif sur le plan clinique par l'investigateur).
• Présence d'une fonction rénale altérée comme indiqué par la créatinine sérique> LSN ou des constituants urinaires anormaux lors du dépistage.

Critères d'exclusion clés supplémentaires pour les participants IH légers et modérés (groupes 2-3) :

• Participants avec des valeurs de laboratoire anormales pour les paramètres suivants lors du dépistage :

  • Hémoglobine < 9 g/dL.
  • Numération plaquettaire < 30 x 109/L.
  • Nombre de globules blancs < 2,5 x 109/L.
  • TBL > 8 mg/dL.
  • Amylase sérique > 5 x LSN sans symptômes abdominaux (> 2 x LSN avec symptômes abdominaux)
  • RIN > 2,5.
  • Calcium sérique corrigé < 8,6 ou > 10,2 mg/dL.
• Présence d'une insuffisance rénale modérée à sévère, indiquée par une clairance de la créatinine < 50 mL/min, calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault.
• Complications graves d'une maladie du foie au cours des 3 mois précédant l'administration.
• Shunt portosystémique intra-hépatique trans-jugulaire et/ou ayant subi un shunt porto-cave.

Critères d'exclusion clés supplémentaires pour les participants à IH grave (groupe 4) :

• Participants avec des valeurs de laboratoire anormales pour les paramètres suivants lors du dépistage :

  • Hémoglobine < 8,5 g/dL.
  • Numération plaquettaire < 30 x 109/L.
  • Nombre de globules blancs < 2,5 x 109/L.
  • TBL > 8 mg/dL.
  • Amylase sérique > 5 x LSN sans symptômes abdominaux (> 2 x LSN avec symptômes abdominaux).
  • RIN > 2,5.
• Présence d'une insuffisance rénale modérée à sévère, indiquée par une clairance de la créatinine < 50 mL/min, calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault.
• Complications graves d'une maladie du foie dans les 3 mois précédant l'administration.
• Shunt portosystémique intra-hépatique trans-jugulaire et/ou ayant subi un shunt porto-cave.

D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.