Farmacokinetiek en veiligheidsstudie van Siremadlin (HDM201) bij deelnemers met milde, matige en ernstige leverinsufficiëntie

Belangrijkste opnamecriteria:

Alle deelnemers:

• Mannelijke en niet-vruchtbare potentiële vrouwen * tussen 18 en 75 jaar oud, inclusief, bij Screening.
• Deelnemer moet een niet-roker of matige roker zijn (maximaal 10 sigaretten of gelijkwaardige nicotinebevattende producten per dag) bij Screening. De deelnemer moet ermee instemmen dezelfde rookstatus te behouden (d.w.z. roker of niet-roker) vanaf de screening tot na de evaluaties van de voltooiing van het onderzoek.

Aanvullende belangrijke inclusiecriteria voor gezonde deelnemers (Groep 1):

• Deelnemers moeten minimaal 50,0 kg wegen en een BMI hebben tussen de 18,0 en 38,0 kg/m2, inclusief bij Screening.
• Deelnemers zonder klinisch significante afwijkingen zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, ECG en klinische laboratoriumtest bij Screening.

Aanvullende inclusiecriteria voor milde, matige en ernstige HI-deelnemers (Groepen 2-4):

• Deelnemers moeten minimaal 50,0 kg wegen en een BMI hebben tussen de 18,0 en 38,0 kg/m2, inclusief bij Screening. Voor deelnemers zonder duidelijke ascites moet de BMI binnen het bereik van 18,0 tot en met 40,0 kg/m2 liggen. Voor deelnemers met openlijke ascites moet de BMI binnen het bereik van 18,0 tot en met 45,0 kg/m2 liggen.

• De deelnemer moet voldoen aan de criteria voor HI, zoals blijkt uit een Child-Pugh-klasse van A, B of C bij screening en baseline (zie tabel 8-2 Child-Pugh-classificatiecriteria):

  • Groep 2: Klasse A; Mild; Child-Pugh-score 5-6, inclusief
  • Groep 3: Klasse B; Gematigd; Child-Pugh-score 7-9, inclusief
  • Groep 4: Klasse C; Erge, ernstige; Child-Pugh-score 10-15, inclusief. Als de resultaten van de beoordelingen bij Screening en Baseline een andere Child-Pugh-klasse aangeven, moet een derde beoordeling worden uitgevoerd. Als de resultaten van de 2 meest recente beoordelingen (de tweede en derde) overeenkomen met betrekking tot de Child-Pugh-klas van de deelnemer, kan de deelnemer worden ingeschreven in de Child-Pugh-klas bepaald door de meest recente beoordeling. Als de tweede en derde meting verschillen, komt de deelnemer niet in aanmerking voor het onderzoek omdat zijn leverfunctie niet stabiel is.
• Deelnemers met een verminderde leverfunctie en andere stabiele medische aandoeningen zoals diabetes, hypertensie, hyperlipidemie, hypothyreoïdie enz., kunnen in aanmerking komen, zolang ze geschikt worden geacht voor inschrijving, zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG , en klinische laboratoriumtests bij Screening.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

Alle deelnemers (Groepen 1-4):

• Contra-indicatie of overgevoeligheid voor de onderzoeksverbinding/verbindingsklasse of hulpstoffen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante ECG-afwijkingen of een familiegeschiedenis of aanwezigheid van verlengd QT-intervalsyndroom.
• Geschiedenis van maligniteit van elk orgaansysteem, behandeld of onbehandeld, binnen 3 jaar voorafgaand aan de screening, ongeacht of er sprake is van recidief of metastasen. Degenen met gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid, in-situ baarmoederhalskanker of hepatocellulaire kanker die meer dan 6 maanden voorafgaand aan de screening zijn behandeld met lokale ablatieve therapie, kunnen worden ingeschreven.
• Gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen, anders dan siremadlin (d.w.z. deelname aan een klinisch onderzoek) binnen 4 weken voorafgaand aan dosering of langer indien vereist door lokale regelgeving, of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel ingenomen voorafgaand aan dosering (afhankelijk van wat langer is) .
• Klinisch significante ziekte binnen 2 weken voorafgaand aan de dosering die de veiligheid van de studiedeelnemer in gevaar kan brengen en/of de studieresultaten kan veranderen zoals beoordeeld door de onderzoeker.

Aanvullende belangrijke uitsluitingscriteria voor gezonde deelnemers (Groep 1):

• Elke enkele parameter van ALT, AST, GGT of ALP die 1,2 x ULN of ≥ 1,5 x ULN TBL overschrijdt of elke verhoging boven ULN van meer dan één parameter van ALT, AST, GGT, ALP of serum TBL bij screening.
• Deelnemers waarvan bekend is dat ze het syndroom van Gilbert hebben.

• Deelnemers met afwijkende laboratoriumwaarden voor de volgende parameters bij Screening:

  • Hemoglobinewaarden < 12,0 g/dl (mannen) of < 11,0 g/dl (vrouwen).
  • WBC-telling buiten het bereik van 3,5 x 109-10,7 x 109 /l (tenzij door de onderzoeker als niet klinisch significant wordt beschouwd).
  • Aantal bloedplaatjes < 100 x 109/l (tenzij door de onderzoeker niet klinisch significant wordt geacht).
• Aanwezigheid van verminderde nierfunctie zoals aangegeven door serumcreatinine > ULN of abnormale urinaire bestanddelen bij screening.

Aanvullende belangrijke uitsluitingscriteria voor lichte en matige HI-deelnemers (Groepen 2-3):

• Deelnemers met afwijkende laboratoriumwaarden voor de volgende parameters bij Screening:

  • Hemoglobine < 9 g/dL.
  • Aantal bloedplaatjes < 30 x 109/L.
  • WBC-telling < 2,5 x 109/L.
  • TBL > 8 mg/dL.
  • Serumamylase > 5 x ULN zonder abdominale symptomen (> 2 x ULN met abdominale symptomen)
  • INR > 2,5.
  • Gecorrigeerd serumcalcium < 8,6 of > 10,2 mg/dL.
• Aanwezigheid van matige tot ernstige nierfunctiestoornis zoals aangegeven door creatinineklaring < 50 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule.
• Ernstige complicaties van een leveraandoening in de voorafgaande 3 maanden voorafgaand aan de dosering.
• Transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt en/of een portacavale shunt hebben ondergaan.

Aanvullende belangrijke uitsluitingscriteria voor ernstige HI-deelnemers (groep 4):

• Deelnemers met afwijkende laboratoriumwaarden voor de volgende parameters bij Screening:

  • Hemoglobine < 8,5 g/dL.
  • Aantal bloedplaatjes < 30 x 109/L.
  • WBC-telling < 2,5 x 109/L.
  • TBL > 8 mg/dL.
  • Serumamylase > 5 x ULN zonder abdominale symptomen (> 2 x ULN met abdominale symptomen).
  • INR > 2,5.
• Aanwezigheid van matige tot ernstige nierfunctiestoornis zoals aangegeven door creatinineklaring < 50 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule.
• Ernstige complicaties van leverziekte in de voorafgaande 3 maanden voorafgaand aan de dosering.
• Transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt en/of een portacavale shunt hebben ondergaan.

Andere in het protocol gedefinieerde opname-/uitsluitingscriteria kunnen van toepassing zijn.