Metabolismus žlučových kyselin a profil genetických mutací v ICP v indické populaci (ICP)

Během těhotenství dochází v těle k mnoha fyziologickým, anatomickým a hormonálním změnám, které umožňují co nejlepší růst plodu. Funkční prostředí jater a žlučových kyselin (BA) je kritické pro vývoj plodu a u žen s primárním onemocněním jater jsou možné nepříznivé výsledky těhotenství. Některá již existující hepatobiliární onemocnění mohou být náhodně diagnostikována během těhotenství, jako je chronická virová hepatitida. Některá běžná onemocnění jater související s těhotenstvím jsou intrahepatická cholestáza v těhotenství (ICP), hemolýzou zvýšený jaterní enzymy a syndrom nízkých krevních destiček (HELLP) a akutní ztučnění jater v těhotenství (AFLP). ICP je cholestatická porucha charakterizovaná (i) pruritem s nástupem ve druhém a třetím trimestru těhotenství, bez jakýchkoli primárních kožních lézí, (ii) zvýšenými sérovými žlučovými kyselinami nalačno ≥10 μmol/l (a zvýšenými sérovými transaminázami), (iii ) spontánní úleva od známek a symptomů během dvou až tří týdnů po porodu a (iv) nepřítomnost jiných onemocnění, která způsobují svědění a žloutenku. Mnoho studií se pokusilo spojit sérové ​​žlučové kyseliny matky/celkové žlučové kyseliny s nepříznivými fetálními výsledky. ICP je spojena se zvýšeným rizikem perinatálních komplikací, včetně spontánního předčasného porodu, fetální tísně, syndromu dechové tísně kojenců, plodové vody zabarvené mekoniem a náhlé intrauterinní smrti (IUD). Nedávné údaje naznačují, že ženy se žloutenkou měly vyšší míru prenatálních abnormalit než ženy s pouhým svěděním v ICP. Pruritus se může objevit již po sedmi týdnech, aniž by způsobil vyrážku. Svědění je obvykle pozorováno brzy na dlaních a ploskách nohou, i když se může vyskytnout všude na těle. Mezi další příznaky ICP patří tmavá moč, zvýšená doba srážení krve, únava, nevolnost, ztráta chuti k jídlu, žloutenka a nepohodlí v pravém horním kvadrantu břicha. Může být mírná a pro některé pacienty tolerovatelná, ale může být také velmi závažná a invalidizující. U žen s ICP se vyvine mírná žloutenka a subklinická steatorea. Žloutenka se obvykle rozvíjí 1 až 4 týdny po nástupu svědění. Subklinická steatorea s malabsorpcí tuku vede k nedostatku vitaminu K, což má za následek prodloužení protrombinového času a poporodní krvácení.

Incidence a prevalence ICP se liší podle etnického původu a geografické polohy. Etnická distribuce ICP jako kavkazské (53,6 %), jižní Asie (22,6 %), Byli zaznamenáni Afričan (0,6 %), Asiat (8,4 %) a Australan (3,8 %) (8). Mezi Asiaty, Asiaty indického původu 1,24 %, Pákistánského původu 1,46 % a bělochy 0,62 % bylo zjištěno, že indiáni a pákistánský původ z Asie mají vyšší prevalenci než běloši. Pokud jde o geografickou distribuci ICP, výskyt ICP se pohybuje od 0,1 do 15,6 % všech těhotenství, s nejvyššími případy v Chile, jižní Asii, Americe a Skandinávii. V případě jednotlivých zemí, jako je Chile 9 %, Kanada 0,07 %, Čína 0,32 % a Severní Kalifornie, byl hlášen výskyt 1,9 %. Je běžnější v Jižní Americe ve srovnání s jinými severoevropskými kontinenty. Incidence ICP byla ve Finsku uváděna jako 0,5–1,5 % těhotenství. Vzhledem k tomu, že tato studie bude provedena mezi indickou populací, zátěž ICP v Indii je hlášena jako Pandžáb 3,1 %, Chandigarh 4,8 %, Dillí 0,79 %, Nepál 1,1,5 %, Západní Bengálsko na 3,3 %, Lucknow 2,8 %, což ukazuje na naléhavou potřebu zaměřit se a zjistit nákladově efektivní a včasnou prognózu a diagnózu ICP.

ICP je multifaktoriální souhra mezi genetickými, environmentálními a hormonálními faktory. Běžnými rizikovými faktory jsou anamnéza užívání perorální antikoncepční pilulky (OCP), dvojčata, nedostatek selenu, defekty genetických transportérů a recidiva v následném těhotenství. Pacienti jsou obvykle diagnostikováni ve druhém a třetím trimestru, se zvýšeným výskytem v zimě. Genetické faktory přispívají jako rizikové faktory pro ICP včetně mutace v rodině ATP vazebných kazet jako ATP vazebná kazeta podrodina B člen 4 (ABCB4), ATP-vazebná kazeta, podrodina B člen 11 (ABCB11), ATPase Phospholipid Transporting 8B1 (ATP8B1), Geny ATP Binding Cassette podrodiny C Člen 2 (ABCC2) a protein 2 (TJP2) s těsným spojením. Žluč se skládá hlavně ze žlučové soli, organických aniontů, elektrolytů, fosfatidylcholinu a cholesterolu. Tyto složky jsou transportovány aktivním procesem proti koncentračnímu gradientu specifickými transportéry, jako je exportní pumpa žlučových solí (BSEP), kotransportní polypeptid taurocholátu sodného (NTCP), hlavní transportér pro sekreci žlučových kyselin z hepatocytů do žluči u lidí. Studie deoxyribonukleové kyseliny (DNA) italské populace pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) a automatizovaného sekvenování. Nalezli pět nových variant mutace v ABCB4 a ABCB11 a potvrdili statisticky významnou náchylnost k ICP. Environmentální faktory spojené s ICP zahrnují sezónní variace, nedostatek selenu a nedostatek vitaminu D. Hormonální faktory, jako je hladina estrogenu, sulfátovaný progesteron, užívání perorálních antikoncepčních pilulek a hormonální změny ve druhém trimestru u těhotných žen, lze připsat jako rizikové faktory pro ICP. V moči těhotných žen s ICP koreluje sulfatovaný progesteron se závažností ICP. Kromě nich jsou za ICP zodpovědné další rizikové faktory, které zjistily staticky významnou souvislost mezi pregestačním diabetem, užíváním tabáku, anamnézou cholecystektomie, anamnézou ICP v předchozím těhotenství a těhotenstvím indukovanou hypertenzí (PIH).

Placentární exprese genů v důsledku placentární hypoxie a proteinů souvisejících s apoptózou, oxidačním stresem, metabolismem lipidů, buněčnou proliferací a imunologickou odpovědí jsou spojeny s ICP. Zvýšené celkové sérové ​​BA a změny v profilu BA ruší transplacentární gradient BA (žlučové kyseliny) a způsobují zvýšené zánětlivé cytokiny, jako je interleukin 4 (IL4), interleukin 6 (IL6), interleukin 12 (IL12) a tumor nekrotizující faktor (TNF). respirační potíže u kojenců a předčasný porod. Imunitní odpověď, signální dráha vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VGEF) a signalizace receptoru spřaženého s G-proteinem byly nejběžnějšími regulačními geny odpovědnými za zánětlivou odpověď, vaskulogenezi a angiogenezi, všechny nezbytné v patogenezi ICP. Autotaxin (ATX) je kyselina lysofosfatidová (LPA) nezbytná pro angiogenezi a vývoj neuronů během embryogeneze, buněčné motility, proliferace a navádění lymfocytů. Uvádí se, že hladiny ATX jsou během těhotenství zvýšené a pozitivně korelují s gestačním věkem. Hladiny LPA a ATX byly významně vyšší u ICP. Velká prospektivní studie ve Švédsku odhalila závažné perinatální výsledky ICP jako spontánní předčasný porod, asfyxické příhody, barvení plodové vody mekoniem a změny placenty a membrány, dokud hladina žlučových kyselin v séru nedosáhla > 40 umol/l. ICP je porucha související s těhotenstvím, u které se očekává, že po porodu odezní. Populační kohortové studie však odhalily, že ICP působí jako rizikový faktor pro hepatobiliární onemocnění i po dokončení těhotenství. U žen s ICP byla pozorována významná souvislost mezi virem hepatitidy C (HCV), nealkoholickým onemocněním jater, žlučovými kameny a cholelitiázou se zvýšeným rizikem nealkoholické pankreatitidy u žen. Populační kohortová studie s 0,32 % - 0,58 % ICP ve Švédsku uvádí významnou souvislost rizika ICP s gestačním diabetem, preeklampsií a nevýznamnou souvislost s poporodním krvácením. Celkové sérové ​​žlučové kyseliny > 40 mmol/l jako závažná ICP a spojené se zvýšeným rizikem gestačního diabetes mellitus (GDM), těhotenstvím indukované hypertenze (PIH) byly hlášeny a léčeny kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA).

Některá terapeutická činidla, jako je kyselina ursodeoxycholová (UDCA), rifampicin, antihistaminika, vitamin K a některá topická změkčovadla byla použita ke zmírnění nočního svědění/svědění u ICP. Některé studie související se snížením nepříznivého perinatálního výsledku ICP byly provedeny s podáváním UDCA, dexamethasonu, cholestyraminu, S-adenosyl methionin (SAMe), plazmaferézou a rybími doplňky. UDCA je v současné době nejúčinnějším terapeutickým prostředkem používaným v klinické praxi k léčbě ICP. Bylo provedeno několik metaanalýz s observačními studiemi nebo randomizovanými studiemi účinnosti UDCA, ale výsledky jsou nejednoznačné. Dexamethason, rifampicin, SAMe a cholestyramin také hrají určitou roli v léčbě ICP. Snížení svědění a dalších nepříznivých perinatálních výsledků v těhotenství je však nejasné. UDCA byla účinná ve zlepšení klinické prezentace, normalizaci sérového profilu a významném snížení barvení mekoniem, spontánního porodu nebo fetálních potíží ve srovnání s kontrolní/placebovou skupinou. Celkové BA v séru matky jsou významně spojeny se zmenšenou velikostí kojence a jsou malé vzhledem ke gestačnímu věku. Protože ICP je nejtypičtější jaterní poruchou související s těhotenstvím, má multifaktoriální rizikové faktory, má nejasnou etiopatogenezi a vede k nepříznivým perinatálním výsledkům. Pruritus může výrazně zhoršit kvalitu života pacientky jako těhotné ženy, způsobit spánkovou deprivaci a psychické utrpení. V Indii bylo provedeno pouze několik studií týkajících se ICP, z nichž většina souvisí s referenčním rozsahem celkových BA a prevalencí ICP. Neexistují žádné indické údaje o tom, jak ICP ovlivňuje kvalitu života těhotné ženy nebo prospektivní hodnocení genetického rizika a metabolismu žlučových kyselin. Cílem je tedy stanovení profilu žlučových kyselin a souvisejících metabolitů v séru, identifikace prognostických markerů ICP a posouzení souvisejících rizikových faktorů, včetně účinku medikace a kvality života pacientů s ICP. Tento výzkum bude prospektivně hodnotit perinatální výsledky a genetické rizikové faktory, které mají vliv na zdraví novorozenců. S ohledem na symptomy a závažnost pruritu budou také hodnoceny faktory ovlivňující průběh onemocnění těhotných žen trpících ICP.