Galzuurmetabolisme en genetisch mutatieprofiel in de ICP in de Indiase bevolking (ICP)

Tijdens de zwangerschap vinden er veel fysiologische, anatomische en hormonale veranderingen in het lichaam plaats om de best mogelijke groei van de foetus te vergemakkelijken. Een functioneel lever- en galzuurmilieu (BA) is van cruciaal belang voor de ontwikkeling van de foetus, en ongunstige zwangerschapsuitkomsten zijn mogelijk bij vrouwen met een primaire leveraandoening. Sommige reeds bestaande lever- en galaandoeningen kunnen incidenteel tijdens de zwangerschap worden gediagnosticeerd, zoals chronische virale hepatitis. Enkele veel voorkomende zwangerschapsgerelateerde leveraandoeningen zijn intrahepatische zwangerschapscholestase (ICP), hemolyse verhoogde leverenzymen en lage bloedplaatjes (HELLP)-syndroom en acute leververvetting (AFLP). ICP is een cholestatische aandoening die wordt gekenmerkt door (i) pruritus, beginnend in het tweede en derde trimester van de zwangerschap, zonder enige primaire huidlaesies, (ii) verhoogde nuchtere serumgalzuren ≥10μmol/L (en verhoogde serumtransaminasen), (iii ) spontane verlichting van tekenen en symptomen binnen twee tot drie weken na de bevalling, en (iv) afwezigheid van andere ziekten die jeuk en geelzucht veroorzaken. Veel onderzoeken hebben geprobeerd maternale serumgalzuren/totale galzuren te associëren met ongunstige foetale uitkomsten. ICP wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op perinatale complicaties, waaronder spontane vroeggeboorte, foetale nood, infant respiratory distress syndrome, met meconium gekleurd vruchtwater en plotselinge intra-uteriene dood (IUD). Recente gegevens suggereren dat vrouwen met geelzucht meer prenatale afwijkingen hadden dan vrouwen met alleen jeuk bij ICP. Pruritus kan al na zeven weken optreden zonder huiduitslag te veroorzaken. Jeuk wordt meestal vroeg opgemerkt op de handpalmen en voetzolen, hoewel het overal op het lichaam kan voorkomen. Andere symptomen van ICP zijn donkere urine, verhoogde stollingstijd, vermoeidheid, misselijkheid, verlies van eetlust, geelzucht en ongemak in het kwadrant rechtsboven in de buik. Het kan voor sommige patiënten mild en draaglijk zijn, maar kan ook zeer ernstig en invaliderend zijn. Vrouwen met ICP ontwikkelen milde geelzucht en subklinische steatorroe. Geelzucht ontwikkelt zich meestal 1 tot 4 weken na het begin van jeuk. Subklinische steatorroe met malabsorptie van vet leidt tot vitamine K-tekort, wat resulteert in een verlengde protrombinetijd en postpartumbloeding.

De incidentie en prevalentie van ICP variëren met etniciteit en geografie. Etnische verdeling van ICP als blank (53,6%), Zuid-Aziatisch (22,6%), Afrikaans (0,6%), Aziatisch (8,4%) en Australisch (3,8%) werden genoteerd (8). Onder de Aziaten bleken Aziaten van Indiase afkomst 1,24%, Pakistaanse afkomst van 1,46% en blanken van 0,62% te laten zien dat Indiërs en Pakistaanse afkomst van Aziatische afkomst een hogere prevalentie hebben dan blanken. Wat betreft de geografische spreiding van ICP, varieert de incidentie van ICP van 0,1 tot 15,6% van alle zwangerschappen, met de hoogste gevallen in Chili, Zuid-Azië, Amerika en Scandinavië. In het geval van individuele landen zoals Chili, 9%, Canada, 0,07%, China, 0,32% en Noord-Californië, werd een incidentie van 1,9% gerapporteerd. Het komt vaker voor in Zuid-Amerika in vergelijking met andere Noord-Europese continenten. De incidentie van ICP werd gerapporteerd als 0,5-1,5% van de zwangerschappen in Finland. Aangezien deze studie zal worden uitgevoerd onder de Indiase bevolking, wordt de last van ICP in India gerapporteerd als Punjab met 3,1%, Chandigarh met 4,8%, Delhi met 0,79%, Nepal met 1,1,5%, West-Bengalen met 3,3%, Lucknow 2,8%, wat aangeeft dat er dringend behoefte is aan focus en het vinden van een kosteneffectieve en vroege prognose en diagnose van ICP.

ICP is een multifactoriële wisselwerking tussen genetische, omgevings- en hormonale factoren. Veel voorkomende risicofactoren zijn de geschiedenis van het gebruik van de orale anticonceptiepil (OCP), tweelingen, seleniumtekort, defecten aan genetische transporters en herhaling in de daaropvolgende zwangerschap. Patiënten worden meestal gediagnosticeerd in het tweede en derde trimester, met een verhoogde incidentie in de winter. Genetische factoren dragen bij als risicofactoren voor ICP, waaronder mutatie in de familie van ATP-bindingscassettes als ATP-bindingscassette subfamilie B-lid 4 (ABCB4), ATP-bindingscassette, subfamilie B-lid 11 (ABCB11), ATPase Phospholipid Transporting 8B1 (ATP8B1), ATP-bindingscassette Subfamilie C-lid 2 (ABCC2) en tight junction protein 2 (TJP2) -genen. Gal bestaat voornamelijk uit galzout, organische anionen, elektrolyten, fosfatidylcholine en cholesterol. Deze componenten worden getransporteerd door een actief proces tegen de concentratiegradiënt in door specifieke transporters zoals galzoutexportpomp (BSEP), natriumtaurocholaat co-transporterend polypeptide (NTCP), belangrijke transporter voor de uitscheiding van galzuren van hepatocyten in gal bij mensen. Een studie naar deoxyribonucleïnezuur (DNA) van de Italiaanse bevolking met behulp van polymerasekettingreactie (PCR) en geautomatiseerde sequencing. Ze vonden vijf nieuwe mutatievarianten in ABCB4 en ABCB11 en bevestigden de statistisch significante gevoeligheid voor ICP. Omgevingsfactoren geassocieerd met ICP zijn onder meer seizoensvariatie, seleniumtekort en vitamine D-tekort. Hormonale factoren zoals oestrogeenspiegel, gesulfateerd progesteron, inname van orale anticonceptiepillen en hormonale veranderingen in het tweede trimester bij zwangere vrouwen kunnen worden toegeschreven als risicofactoren voor ICP. In de urine van zwangere vrouwen met ICP correleert gesulfateerd progesteron met de ernst van ICP. Afgezien van deze zijn andere risicofactoren verantwoordelijk voor ICP, en ze vonden een statisch significant verband tussen pregestationele diabetes, tabaksgebruik, voorgeschiedenis van cholecystectomie, voorgeschiedenis van ICP tijdens een eerdere zwangerschap en zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie (PIH).

Placenta-expressie van genen als gevolg van placentaire hypoxie en eiwitten die verband houden met apoptose, oxidatieve stress, lipidenmetabolisme, celproliferatie en immunologische respons zijn geassocieerd met ICP. Verhoogde totale serum-BA's en veranderingen in BA's-profiel keren de transplacentale BA-gradiënt (galzuren) om, en verhoogde inflammatoire cytokines zoals interleukine 4 (IL4), interleukine 6 (IL6), interleukine 12 (IL12) en tumornecrosefactor (TNF) veroorzaken ademnood bij zuigelingen en vroeggeboorte. Immuunrespons, vasculaire endotheliale groeifactor (VGEF) signaalroute en G-proteïne-gekoppelde receptorsignalering waren de meest voorkomende regulerende genen die verantwoordelijk zijn voor ontstekingsreactie, vasculogenese en angiogenese, allemaal essentieel bij ICP-pathogenese. Autotaxine (ATX) is lysofosfatidinezuur (LPA) dat essentieel is voor angiogenese en neuronale ontwikkeling tijdens embryogenese, cellulaire motiliteit, proliferatie en lymfocythoming. ATX-niveaus zijn naar verluidt verhoogd tijdens de zwangerschap en correleren positief met de zwangerschapsduur. LPA- en ATX-niveaus waren significant hoger in ICP. Een grote prospectieve studie in Zweden bracht ernstige perinatale uitkomsten van ICP aan het licht, aangezien spontane vroeggeboorte, verstikkingsgebeurtenissen, meconiumkleuring van het vruchtwater en veranderingen in de placenta en het membraan pas optraden als het serumgalzuurgehalte >40umol/L bereikte. ICP is een zwangerschapsgerelateerde aandoening die naar verwachting na de bevalling zal verdwijnen. Echter, op populatie gebaseerde cohortstudies hebben aangetoond dat ICP zelfs na voltooiing van de zwangerschap een risicofactor is voor lever- en galaandoeningen. Een significant verband tussen hepatitis C-virus (HCV), niet-alcoholische leverziekte, galsteen en cholelithiasis, met een verhoogd risico op niet-alcoholische pancreatitis bij vrouwen, werd waargenomen bij vrouwen met ICP. Een populatie-gebaseerd cohortonderzoek, met een ICP van 0,32% -0,58% in Zweden, geeft een significant risico-associatie van ICP met zwangerschapsdiabetes, pre-eclampsie en een niet-significante associatie met postpartumbloeding. Totaal serum galzuren > 40 mmol/l als ernstige ICP en geassocieerd met verhoogd risico op zwangerschapsdiabetes mellitus (GDM), zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie (PIH) werd gemeld en behandeld met ursodeoxycholzuur (UDCA).

Sommige therapeutische middelen zoals ursodeoxycholzuur (UDCA), rifampicine, antihistaminica, vitamine K en sommige lokale verzachtende middelen zijn gebruikt om nachtelijke pruritus/pruritus bij ICP te verlichten. Sommige onderzoeken met betrekking tot het verminderen van de ongunstige perinatale uitkomst van ICP werden uitgevoerd met de toediening van UDCA, dexamethason, cholestyramine, S-adenosylmethionine (SAMe), plasmaferese en vissupplementen. UDCA is momenteel het meest effectieve therapeutische middel dat in de klinische praktijk wordt gebruikt om ICP te behandelen. Er zijn verschillende meta-analyses met observationele studies of gerandomiseerde onderzoeken gedaan naar de effectiviteit van UDCA, maar de resultaten zijn dubbelzinnig. Dexamethason, rifampicine, SAMe en cholestyramine spelen ook een rol bij de behandeling van ICP. Het is echter onduidelijk hoe jeuk en andere ongunstige perinatale uitkomsten tijdens de zwangerschap kunnen worden verminderd. UDCA was effectief bij het verbeteren van de klinische presentatie, normalisatie van het serumprofiel en een significante vermindering van meconiumkleuring, spontane geboorte of foetale nood in vergelijking met de controle-/placebogroep. Maternale totale serum-BA's zijn significant geassocieerd met een kleinere babygrootte en zijn klein voor de zwangerschapsduur. Aangezien ICP de meest typische zwangerschapsgerelateerde leveraandoening is, multifactoriële risicofactoren heeft, onduidelijke etiopathogenese heeft en resulteert in ongunstige perinatale uitkomsten. Pruritus kan de kwaliteit van leven van de patiënt als zwangere vrouw aanzienlijk aantasten, met slaapgebrek en psychisch lijden tot gevolg. Er zijn in India slechts enkele onderzoeken gedaan naar ICP, waarvan de meeste betrekking hebben op het referentiebereik van totale BA's en de prevalentie van ICP. Er zijn geen Indiase gegevens over hoe ICP de kwaliteit van leven van een zwangere vrouw beïnvloedt of prospectieve beoordeling van genetisch risico en galzuurmetabolisme. Het doel is dus om het galzuurprofiel en gerelateerde metabolieten in serum te bepalen, prognostische markers van ICP te identificeren en gerelateerde risicofactoren te beoordelen, waaronder het effect van medicatie en de kwaliteit van leven van patiënten met ICP. Dit onderzoek zal prospectief perinatale uitkomsten en genetische risicofactoren evalueren, die van invloed zijn op de neonatale gezondheid. Rekening houdend met de symptomen en de ernst van jeuk, zullen ook de factoren die van invloed zijn op het ziekteverloop van zwangere vrouwen met ICP worden geëvalueerd.