インド人集団のICPにおける胆汁酸代謝と遺伝子変異プロファイル (ICP)

妊娠中は、胎児の可能な限り最良の成長を促進するために、多くの生理学的、解剖学的、およびホルモンの変化が体内で発生します。 機能的な肝臓と胆汁酸 (BA) の環境は、胎児の発育にとって重要であり、原発性肝疾患を持つ女性では妊娠に不利な結果が生じる可能性があります。 慢性ウイルス性肝炎などの一部の既存の肝胆道疾患は、妊娠中に偶発的に診断される場合があります。 いくつかの一般的な妊娠関連の肝疾患は、妊娠の肝内胆汁うっ滞（ICP）、溶血による肝酵素の上昇および低血小板（HELLP）症候群、および妊娠の急性脂肪肝（AFLP）です。 ICP は胆汁うっ滞性疾患であり、(i) 妊娠第 2 期および第 3 期に発症し、原発性皮膚病変を伴わないかゆみ、(ii) 空腹時血清胆汁酸値が 10μmol/L 以上の上昇 (および血清トランスアミナーゼの上昇)、(iii) ) 分娩後 2 ～ 3 週間以内に徴候と症状が自然に軽減すること、および (iv) そう痒症と黄疸を引き起こす他の疾患がないこと。 多くの研究で、母体の血清胆汁酸/総胆汁酸と胎児の有害転帰との関連付けが試みられています。 ICP は、自然早産、胎児仮死、乳児呼吸窮迫症候群、胎便で染色された羊水、子宮内突然死 (IUD) などの周産期合併症のリスク増加と関連しています。 最近のデータは、黄疸のある女性は、ICP でかゆみだけの女性よりも出生前異常の割合が高いことを示唆しています。 そう痒症は、発疹を引き起こすことなく、早ければ 7 週間で現れることがあります。 かゆみは通常、手のひらや足の裏に早期に見られますが、体のいたるところに発生する可能性があります。 ICP のその他の症状には、濃い尿、凝固時間の増加、疲労、吐き気、食欲不振、黄疸、腹部の右上腹部の不快感などがあります。 一部の患者にとっては軽度で許容できる場合もありますが、非常に重度で身体障害を引き起こす場合もあります。 ICP の女性は、軽度の黄疸と無症状の脂肪便を発症します。 黄疸は通常、かゆみの発症から 1 ～ 4 週間後に発症します。 脂肪の吸収不良を伴う無症候性脂肪便症は、ビタミン K 欠乏症を引き起こし、プロトロンビン時間の延長と分娩後出血を引き起こします。

ICP の発生率と有病率は、民族性と地理によって異なります。 白人としての ICP の民族分布 (53.6%)、 南アジア (22.6%), アフリカ (0.6%)、アジア (8.4%)、オーストラリア (3.8%) が注目されました (8)。 アジア人の中で、インド出身のアジア人は 1.24%、パキスタン出身は 1.46%、白人は 0.62% であり、インド人とパキスタン出身のアジア人の割合が白人よりも高いことがわかりました。 ICP の地理的分布に関しては、ICP の発生率はすべての妊娠の 0.1 ～ 15.6% であり、チリ、南アジア、アメリカ、およびスカンジナビアで最高の症例があります。 チリ、9%、カナダ、0.07%、中国、0.32%、北カリフォルニアなどの個々の国の場合、1.9%の発生率が報告されました。 他の北ヨーロッパ大陸と比較して、南アメリカでより一般的です。 ICP の発生率は、フィンランドでは妊娠の 0.5 ～ 1.5% と報告されています。 この調査はインドの人口で行われるため、インドでの ICP の負担は、パンジャブ州で 3.1%、チャンディーガルで 4.8%、デリーで 0.79%、ネパールで 1.1.5% と報告されています。 西ベンガルは 3.3%、ラクナウは 2.8% であり、ICP の費用対効果が高く、早期の予後と診断に焦点を当てて見つけることが緊急に必要であることを示しています。

ICP は、遺伝的要因、環境要因、およびホルモン要因の間の多因子性疾患の相互作用です。 一般的な危険因子は、経口避妊薬 (OCP) の使用歴、双子、セレン欠乏症、遺伝的トランスポーターの欠陥、およびその後の妊娠での再発です。 患者は通常、妊娠第 2 期と第 3 期に診断され、冬に発生率が高くなります。 ATP 結合カセット サブファミリー B メンバー 4(ABCB4)、ATP 結合カセット、サブファミリー B メンバー 11(ABCB11)、ATPase リン脂質輸送 8B1(ATP8B1)、 ATP Binding Cassette Subfamily C Member 2(ABCC2)、およびタイトジャンクションタンパク質 2(TJP2) 遺伝子。 胆汁は、主に胆汁塩、有機陰イオン、電解質、ホスファチジルコリン、コレステロールで構成されています。 これらの成分は、胆汁塩輸出ポンプ (BSEP)、タウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド (NTCP)、ヒトの肝細胞から胆汁への胆汁酸の分泌のための主要な輸送体などの特定の輸送体による濃度勾配に逆らった能動プロセスによって輸送されます。 ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) と自動配列決定を利用したイタリア人集団のデオキシリボ核酸 (DNA) に関する研究。 彼らは、ABCB4 と ABCB11 に突然変異の 5 つの新しいバリアントを発見し、ICP に対する統計的に有意な感受性を確認しました。 ICP に関連する環境要因には、季節変動、セレン欠乏症、ビタミン D 欠乏症などがあります。 エストロゲン レベル、硫酸化プロゲステロン、経口避妊薬の摂取、妊娠中の女性の妊娠中期のホルモン変化などのホルモン要因は、ICP の危険因子として考えられます。 ICP の妊婦の尿中の硫酸化プロゲステロンは、ICP の重症度と相関しています。 これらとは別に、他の危険因子が ICP の原因であり、妊娠前糖尿病、喫煙、胆嚢摘出術の既往、以前の妊娠での ICP の病歴、および妊娠誘発性高血圧症 (PIH) の間に静的に有意な関連性があることを発見しました。

胎盤低酸素による遺伝子の胎盤発現と、アポトーシス、酸化ストレス、脂質代謝、細胞増殖、および免疫応答に関連するタンパク質は、ICP と関連しています。 総血清 BA の増加と BA プロファイルの変化は、経胎盤 BA（胆汁酸）勾配を逆転させ、インターロイキン 4（IL4）、インターロイキン 6（IL6）、インターロイキン 12（IL12）、腫瘍壊死因子（TNF）などの炎症性サイトカインの増加を引き起こします。乳児の呼吸困難と早産。 免疫応答、血管内皮増殖因子 (VGEF) シグナル伝達経路、および G タンパク質共役受容体シグナル伝達は、炎症反応、血管新生、および血管新生に関与する最も一般的な調節遺伝子であり、すべて ICP の病因に不可欠です。 オートタキシン (ATX) は、リゾホスファチジン酸 (LPA) であり、胚形成、細胞運動、増殖、およびリンパ球ホーミング中の血管新生およびニューロンの発達に不可欠です。 ATXレベルは妊娠中に増加すると報告されており、妊娠期間と正の相関があります. LPA および ATX レベルは、ICP で有意に高かった。 スウェーデンでの大規模な前向き研究では、自然早産、窒息、羊水の胎便染色、血清胆汁酸値が 40umol/L を超えるまで胎盤と膜の変化が起こらないなど、ICP の重度の周産期転帰が明らかになりました。 ICP は、分娩後に回復することが期待される妊娠関連疾患です。 しかし、人口ベースのコホート研究では、ICP が妊娠の完了後でも肝胆道疾患の危険因子として作用することが明らかになりました。 ICPの女性では、C型肝炎ウイルス（HCV）、非アルコール性肝疾患、胆石、胆石症と女性の非アルコール性膵炎のリスク増加との間に有意な関連性が観察されました。 人口ベースのコホート研究では、ICP がスウェーデンで 0.32% ～ 0.58% であり、ICP と妊娠糖尿病、子癇前症、および分娩後出血との有意でない関連性との有意なリスク関連性が示されています。 重度の ICP として総血清胆汁酸が 40mmol/l を超え、妊娠糖尿病 (GDM)、妊娠誘発性高血圧症 (PIH) のリスク増加に関連することが報告され、ウルソデオキシコール酸 (UDCA) で管理されました。

ウルソデオキシコール酸 (UDCA)、リファンピシン、抗ヒスタミン薬、ビタミン K、局所皮膚軟化薬などの治療薬は、ICP の夜間のかゆみ/かゆみを軽減するために使用されています。 UDCA、デキサメタゾン、コレスチラミン、S-アデノシルメチオニン（SAMe）、プラズマフェレーシス、および魚のサプリメントの投与により、ICP の周産期の有害転帰の減少に関連するいくつかの試験が行われました。 UDCA は現在、ICP を管理するために臨床で使用されている最も効果的な治療薬です。 観察研究または無作為化試験によるいくつかのメタ分析が UDCA の有効性について行われましたが、結果はあいまいです。 デキサメタゾン、リファンピシン、SAMe、およびコレスチラミンも、ICP の管理にいくつかの役割を果たします。 ただし、妊娠中のかゆみやその他の周産期の有害転帰を軽減することは不明です。 UDCA は、コントロール/プラセボ群と比較して、臨床症状の改善、血清プロファイルの正常化、および胎便染色、自然分娩、または胎児仮死の有意な減少に効果的でした。 母体の総血清 BA は、乳児サイズの縮小と有意に関連しており、在胎期間に対して小さいです。 ICP は最も典型的な妊娠関連の肝障害であるため、多因子の危険因子があり、病因が不明であり、周産期に有害な転帰をもたらします。 そう痒症は、妊婦としての患者の生活の質を著しく損なう可能性があり、睡眠不足や精神的苦痛を引き起こします。 ICPに関してインドで行われた研究はごくわずかであり、そのほとんどは総BAの参照範囲とICPの有病率に関連しています。 ICP が妊婦の生活の質にどのように影響するか、または遺伝的リスクと胆汁酸代謝の前向き評価に関するインドのデータはありません。 したがって、その目的は、血清中の胆汁酸プロファイルと関連する代謝物を決定し、ICP の予後マーカーを特定し、投薬の効果や ICP 患者の生活の質を含む関連する危険因子を評価することです。 この研究では、新生児の健康に関係する周産期の転帰と遺伝的危険因子を前向きに評価します。 かゆみの症状と重症度を念頭に置いて、ICPに苦しむ妊婦の疾患経過に影響を与える要因も評価されます。