Gallensäuren-Metabolismus und genetisches Mutationsprofil im ICP in der indischen Bevölkerung (ICP)

Viele physiologische, anatomische und hormonelle Veränderungen finden während der Schwangerschaft im Körper statt, um das bestmögliche Wachstum des Fötus zu ermöglichen. Ein funktionierendes Leber- und Gallensäuremilieu (BA) ist entscheidend für die Entwicklung des Fötus, und bei Frauen mit primärer Lebererkrankung sind ungünstige Schwangerschaftsausgänge möglich. Einige vorbestehende hepatobiliäre Erkrankungen können zufällig während der Schwangerschaft diagnostiziert werden, wie z. B. chronische Virushepatitis. Einige häufige schwangerschaftsbedingte Lebererkrankungen sind die intrahepatische Cholestase der Schwangerschaft (ICP), das HELLP-Syndrom (Hämolyse-erhöhte Leberenzyme und niedrige Thrombozytenzahl) und die akute Fettleber der Schwangerschaft (AFLP). ICP ist eine cholestatische Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch (i) Pruritus mit Beginn im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft, ohne primäre Hautläsionen, (ii) erhöhte Nüchtern-Serum-Gallensäuren ≥ 10 μmol/l (und erhöhte Serum-Transaminasen), (iii ) spontane Linderung von Anzeichen und Symptomen innerhalb von zwei bis drei Wochen nach der Entbindung und (iv) Fehlen anderer Krankheiten, die Juckreiz und Gelbsucht verursachen. Viele Studien haben versucht, mütterliche Serumgallensäuren/Gesamtgallensäuren mit nachteiligen Folgen für den Fötus in Verbindung zu bringen. ICP ist mit einem erhöhten Risiko für perinatale Komplikationen verbunden, darunter spontane vorzeitige Wehen, fötales Distress, Atemnotsyndrom bei Säuglingen, mekoniumverschmutztes Fruchtwasser und plötzlicher intrauteriner Tod (IUP). Jüngste Daten deuten darauf hin, dass Frauen mit Gelbsucht eine höhere Rate pränataler Anomalien aufwiesen als Frauen mit nur Juckreiz im ICP. Juckreiz kann bereits nach sieben Wochen auftreten, ohne einen Ausschlag zu verursachen. Juckreiz macht sich meist früh an Handflächen und Fußsohlen bemerkbar, kann aber überall am Körper auftreten. Andere Symptome von ICP sind dunkler Urin, verlängerte Gerinnungszeit, Müdigkeit, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Gelbsucht und Beschwerden im oberen rechten Quadranten des Abdomens. Sie kann für einige Patienten leicht und erträglich sein, kann aber auch sehr schwerwiegend und behindernd sein. Frauen mit ICP entwickeln eine leichte Gelbsucht und eine subklinische Steatorrhoe. Gelbsucht entwickelt sich typischerweise 1 bis 4 Wochen nach Beginn des Juckreizes. Subklinische Steatorrhoe mit Fettmalabsorption führt zu einem Vitamin-K-Mangel, der zu einer verlängerten Prothrombinzeit und postpartalen Blutungen führt.

Die Inzidenz und Prävalenz von ICP variieren mit ethnischer Zugehörigkeit und Geographie. Ethnische Verteilung von ICP als Kaukasier (53,6%), Südasien (22,6 %), Afrikaner (0,6 %), Asiaten (8,4 %) und Australier (3,8 %) wurden festgestellt (8). Unter den Asiaten zeigten 1,24 % Asiaten indischer Herkunft, 1,46 % Pakistaner und 0,62 % Weiße, dass Inder und pakistanische Herkunft Asiaten eine höhere Prävalenz aufweisen als Weiße. In Bezug auf die geografische Verteilung von ICP variiert die Inzidenz von ICP zwischen 0,1 und 15,6 % aller Schwangerschaften, mit den höchsten Fällen in Chile, Südasien, Amerika und Skandinavien. Bei einzelnen Ländern wie Chile 9 %, Kanada 0,07 %, China 0,32 % und Nordkalifornien wurde eine Inzidenz von 1,9 % gemeldet. Es ist häufiger in Südamerika als auf anderen nordeuropäischen Kontinenten. Die Inzidenz von ICP wurde mit 0,5-1,5 % der Schwangerschaften in Finnland angegeben. Da diese Studie unter der indischen Bevölkerung durchgeführt wird, wird die ICP-Belastung in Indien als Punjab mit 3,1 %, Chandigarh mit 4,8 %, Delhi mit 0,79 %, Nepal mit 1,1,5 % angegeben. Westbengalen bei 3,3 %, Lucknow bei 2,8 %, was auf die dringende Notwendigkeit hinweist, sich auf eine kostengünstige und frühzeitige Prognose und Diagnose von ICP zu konzentrieren und herauszufinden.

ICP ist ein multifaktorielles Krankheitswechselspiel zwischen genetischen, umweltbedingten und hormonellen Faktoren. Häufige Risikofaktoren sind die Einnahme der oralen Kontrazeptiva (OCP) in der Vorgeschichte, Zwillinge, Selenmangel, genetische Transporterdefekte und ein erneutes Auftreten in der folgenden Schwangerschaft. Die Patienten werden in der Regel im zweiten und dritten Trimester diagnostiziert, mit erhöhter Inzidenz im Winter. Genetische Faktoren tragen als Risikofaktoren für ICP bei, einschließlich Mutationen in der ATP-Bindungskassettenfamilie als ATP-Bindungskassette, Unterfamilie B, Mitglied 4 (ABCB4), ATP-Bindungskassette, Unterfamilie B, Mitglied 11 (ABCB11), ATPase Phospholipid Transporting 8B1 (ATP8B1), ATP Binding Cassette Subfamily C Member 2 (ABCC2) und Tight Junction Protein 2 (TJP2) Gene. Die Galle besteht hauptsächlich aus Gallensalz, organischen Anionen, Elektrolyten, Phosphatidylcholin und Cholesterin. Diese Komponenten werden durch einen aktiven Prozess gegen den Konzentrationsgradienten durch spezifische Transporter wie Gallensalz-Exportpumpe (BSEP), Sodium taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP), Haupttransporter für die Sekretion von Gallensäuren aus Hepatozyten in die Galle beim Menschen, transportiert. Eine Studie über Desoxyribonukleinsäure (DNA) der italienischen Bevölkerung mit Hilfe von Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und automatisierter Sequenzierung. Sie fanden fünf neue Mutationsvarianten in ABCB4 und ABCB11 und bestätigten die statistisch signifikante Anfälligkeit für ICP. Mit ICP verbundene Umweltfaktoren umfassen saisonale Schwankungen, Selenmangel und Vitamin-D-Mangel. Hormonelle Faktoren wie Östrogenspiegel, sulfatiertes Progesteron, Einnahme von oralen Kontrazeptiva und hormonelle Veränderungen im zweiten Trimester bei schwangeren Frauen können als Risikofaktoren für ICP angesehen werden. Im Urin von Schwangeren mit ICP korreliert sulfatiertes Progesteron mit dem Schweregrad der ICP. Abgesehen von diesen sind andere Risikofaktoren für ICP verantwortlich, und sie fanden einen statisch signifikanten Zusammenhang zwischen Prägestationsdiabetes, Tabakkonsum, Cholezystektomie in der Vorgeschichte, ICP in der Vorgeschichte in einer früheren Schwangerschaft und schwangerschaftsinduzierter Hypertonie (PIH).

Plazenta-Expression von Genen aufgrund von Plazenta-Hypoxie und Proteinen, die mit Apoptose, oxidativem Stress, Lipidstoffwechsel, Zellproliferation und immunologischer Reaktion in Verbindung stehen, sind mit ICP verbunden. Erhöhte Gesamtserum-BAs und Änderungen im BAs-Profil kehren den transplazentaren BA(Gallensäuren)-Gradient um und verursachen erhöhte entzündliche Zytokine wie Interleukin 4 (IL4), Interleukin 6 (IL6), Interleukin 12 (IL12) und Tumornekrosefaktor (TNF). Atemnot bei Säuglingen und Frühgeburten. Die Immunantwort, der Signalweg des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VGEF) und der G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Signalweg waren die häufigsten regulatorischen Gene, die für die Entzündungsreaktion, die Vaskulogenese und die Angiogenese verantwortlich sind, die alle für die ICP-Pathogenese wesentlich sind. Autotaxin (ATX) ist Lysophosphatidsäure (LPA), die für die Angiogenese und die neuronale Entwicklung während der Embryogenese, der Zellmotilität, der Proliferation und des Lymphozyten-Homing essentiell ist. Es wird berichtet, dass die ATX-Spiegel während der Schwangerschaft erhöht sind und positiv mit dem Gestationsalter korrelieren. Die LPA- und ATX-Spiegel waren bei ICP signifikant höher. Eine große prospektive Studie in Schweden zeigte schwerwiegende perinatale Folgen von ICP, da spontane vorzeitige Wehen, Asphyxie-Ereignisse, Mekoniumfärbung des Fruchtwassers sowie Plazenta- und Membranveränderungen nicht auftraten, bis der Serumgallensäurespiegel > 40 μmol/l erreichte. ICP ist eine schwangerschaftsbedingte Erkrankung, von der erwartet wird, dass sie nach der Entbindung abklingt. Populationsbasierte Kohortenstudien zeigten jedoch, dass ICP auch nach Abschluss der Schwangerschaft als Risikofaktor für hepatobiliäre Erkrankungen fungiert. Bei Frauen mit ICP wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Hepatitis-C-Virus (HCV), einer nichtalkoholischen Lebererkrankung, Gallensteinen und Cholelithiasis mit einem erhöhten Risiko einer nichtalkoholischen Pankreatitis bei Frauen beobachtet. Eine populationsbasierte Kohortenstudie mit einem ICP von 0,32 % bis 0,58 % in Schweden ergibt eine signifikante Risikoassoziation von ICP mit Schwangerschaftsdiabetes, Präeklampsie und eine nicht signifikante Assoziation mit postpartalen Blutungen. Gesamtserumgallensäuren > 40 mmol/l als schwerer ICP und verbunden mit einem erhöhten Risiko für Schwangerschaftsdiabetes mellitus (GDM), schwangerschaftsinduzierte Hypertonie (PIH) wurde berichtet und mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) behandelt.

Einige Therapeutika wie Ursodeoxycholsäure (UDCA), Rifampicin, Antihistaminika, Vitamin K und einige topische Weichmacher wurden verwendet, um nächtlichen Pruritus/Pruritus bei ICP zu lindern. Einige Studien im Zusammenhang mit der Verringerung der nachteiligen perinatalen Folgen von ICP wurden mit der Verabreichung von UDCA, Dexamethason, Cholestyramin, S-Adenosylmethionin (SAMe), Plasmapherese und Fischpräparaten durchgeführt. UDCA ist derzeit das wirksamste therapeutische Mittel, das in der klinischen Praxis zur Behandlung von ICP verwendet wird. Es wurden mehrere Metaanalysen mit Beobachtungsstudien oder randomisierten Studien zur Wirksamkeit von UDCA durchgeführt, aber die Ergebnisse sind nicht eindeutig. Dexamethason, Rifampicin, SAMe und Cholestyramin spielen auch einige Rollen bei der Behandlung von ICP. Die Reduzierung von Juckreiz und anderen unerwünschten perinatalen Folgen in der Schwangerschaft ist jedoch unklar. UDCA war wirksam bei der Verbesserung des klinischen Erscheinungsbildes, der Normalisierung des Serumprofils und einer signifikanten Verringerung der Mekoniumfärbung, der Spontangeburt oder der fötalen Belastung im Vergleich zur Kontroll-/Placebogruppe. Mütterliche Gesamtserum-BAs sind signifikant mit einer reduzierten Säuglingsgröße verbunden und für das Gestationsalter klein. Da ICP die typischste schwangerschaftsbedingte Lebererkrankung ist, multifaktorielle Risikofaktoren aufweist, eine unklare Ätiopathogenese aufweist und zu nachteiligen perinatalen Ergebnissen führt. Pruritus kann die Lebensqualität der Patientin als Schwangere erheblich beeinträchtigen und zu Schlafentzug und psychischen Leiden führen. In Indien wurden nur wenige Studien zu ICP durchgeführt, von denen sich die meisten auf den Referenzbereich der Gesamt-BAs und die Prävalenz von ICP beziehen. Es gibt keine indischen Daten darüber, wie ICP die Lebensqualität einer schwangeren Frau beeinflusst, oder eine prospektive Bewertung des genetischen Risikos und des Gallensäurestoffwechsels. Ziel ist es also, das Gallensäureprofil und verwandte Metaboliten im Serum zu bestimmen, prognostische Marker von ICP zu identifizieren und damit verbundene Risikofaktoren, einschließlich der Wirkung von Medikamenten und der Lebensqualität von Patienten mit ICP, zu bewerten. Diese Forschung wird prospektiv perinatale Folgen und genetische Risikofaktoren bewerten, die einen Einfluss auf die Gesundheit von Neugeborenen haben. Unter Berücksichtigung der Symptome und Schwere des Juckreizes werden auch die Faktoren bewertet, die den Krankheitsverlauf von schwangeren Frauen mit ICP beeinflussen.