Metabolismo de ácidos biliares e perfil de mutação genética no ICP na população indiana (ICP)

Muitas mudanças fisiológicas, anatômicas e hormonais ocorrem no corpo durante a gravidez para facilitar o melhor crescimento possível do feto. Um fígado funcional e um meio de ácidos biliares (BA) são críticos para o desenvolvimento do feto, e resultados adversos da gravidez são possíveis em mulheres com doença hepática primária. Algumas doenças hepatobiliares pré-existentes podem ser diagnosticadas incidentalmente durante a gravidez, como a hepatite viral crônica. Algumas doenças hepáticas comuns relacionadas à gravidez são colestase intra-hepática da gravidez (ICP), hemólise, enzimas hepáticas elevadas e síndrome de plaquetas baixas (HELLP) e fígado gorduroso agudo da gravidez (AFLP). A PIC é um distúrbio colestático caracterizado por (i) prurido, com início no segundo e terceiro trimestre da gravidez, sem quaisquer lesões cutâneas primárias, (ii) ácidos biliares séricos elevados em jejum ≥10μmol/L (e transaminases séricas elevadas), (iii ) alívio espontâneo dos sinais e sintomas dentro de duas a três semanas após o parto e (iv) ausência de outras doenças que causem prurido e icterícia. Muitos estudos tentaram associar os ácidos biliares séricos maternos/ácidos biliares totais com desfechos fetais adversos. A ICP está associada a riscos aumentados de complicações perinatais, incluindo trabalho de parto prematuro espontâneo, sofrimento fetal, síndrome do desconforto respiratório infantil, líquido amniótico manchado de mecônio e morte súbita intrauterina (DIU). Dados recentes sugerem que mulheres com icterícia apresentaram taxas mais altas de anormalidades pré-natais do que mulheres com apenas prurido em ICP. O prurido pode aparecer em sete semanas sem causar erupção cutânea. A coceira geralmente é notada precocemente nas palmas das mãos e nas solas dos pés, embora possa ocorrer em qualquer parte do corpo. Outros sintomas de ICP incluem urina escura, aumento do tempo de coagulação, fadiga, náusea, perda de apetite, icterícia e desconforto no quadrante superior direito do abdômen. Pode ser leve e tolerável para alguns pacientes, mas também pode ser muito grave e incapacitante. Mulheres com ICP desenvolvem icterícia leve e esteatorréia subclínica. A icterícia geralmente se desenvolve 1 a 4 semanas após o início do prurido. A esteatorreia subclínica com má absorção de gordura leva à deficiência de vitamina K, resultando em tempo de protrombina prolongado e hemorragia pós-parto.

A incidência e prevalência de ICP variam de acordo com a etnia e a geografia. Distribuição étnica de ICP como caucasiana (53,6%), Sul da Ásia (22,6%), Africano (0,6%), asiático (8,4%) e australiano (3,8%) foram observados (8). Entre os asiáticos, os asiáticos de origem indiana 1,24%, os de origem paquistanesa de 1,46% e os brancos de 0,62% mostraram que os indianos e paquistaneses de origem asiática têm uma prevalência maior do que os brancos. Com relação à distribuição geográfica da ICP, a incidência de ICP varia de 0,1 a 15,6% de todas as gestações, com os casos mais altos no Chile, Sul da Ásia, América e Escandinávia. No caso de países individuais, como Chile, 9%, Canadá, 0,07%, China, 0,32% e norte da Califórnia, 1,9% de incidência foram relatados. É mais comum na América do Sul em comparação com outros continentes do norte da Europa. A incidência de ICP foi relatada como 0,5-1,5% das gestações na Finlândia. Como este estudo será realizado entre a população indiana, a carga de ICP na Índia é relatada como Punjab em 3,1%, Chandigarh em 4,8%, Delhi em 0,79%, Nepal em 1,1,5%, Bengala Ocidental em 3,3%, Lucknow 2,8%, indicando uma necessidade urgente de focar e descobrir prognóstico e diagnóstico precoce e custo-efetivo de ICP.

A ICP é uma doença multifatorial que envolve fatores genéticos, ambientais e hormonais. Os fatores de risco comuns são história de uso de pílula anticoncepcional oral (ACO), gêmeos, deficiência de selênio, defeitos nos transportadores genéticos e recorrência na gravidez subsequente. Os pacientes geralmente são diagnosticados no segundo e terceiro trimestres, com maior incidência no inverno. Fatores genéticos contribuem como fatores de risco para ICP, incluindo mutação na família de cassetes de ligação de ATP como membro da subfamília B do cassete de ligação de ATP 4 (ABCB4), cassete de ligação de ATP, membro da subfamília B 11 (ABCB11), transporte de fosfolípidos de ATPase 8B1 (ATP8B1), Cassete de ligação de ATP Subfamília C Membro 2 (ABCC2) e genes de proteína de junção estreita 2 (TJP2). A bile consiste principalmente de sais biliares, ânions orgânicos, eletrólitos, fosfatidilcolina e colesterol. Esses componentes são transportados por processo ativo contra o gradiente de concentração por transportadores específicos, como bomba de exportação de sais biliares (BSEP), polipeptídeo co-transportador de taurocolato de sódio (NTCP), principal transportador para a secreção de ácidos biliares dos hepatócitos para a bile em humanos. Um estudo sobre o ácido desoxirribonucléico (DNA) da população italiana com a ajuda da reação em cadeia da polimerase (PCR) e sequenciamento automático. Eles encontraram cinco novas variantes de mutação em ABCB4 e ABCB11 e confirmaram a suscetibilidade estatisticamente significativa para ICP. Os fatores ambientais associados à PIC incluem variação sazonal, deficiência de selênio e deficiência de vitamina D. Fatores hormonais como nível de estrogênio, progesterona sulfatada, ingestão de pílulas anticoncepcionais orais e alterações hormonais no segundo trimestre em mulheres grávidas podem ser atribuídos como fatores de risco para ICP. Na urina de mulheres grávidas com ICP, a progesterona sulfatada se correlaciona com a gravidade da ICP. Além desses, outros fatores de risco são responsáveis ​​pela PIC e encontraram associação estatisticamente significativa entre diabetes pré-gestacional, tabagismo, história de colecistectomia, história de PIC em gestação anterior e hipertensão induzida pela gravidez (HIP).

A expressão placentária de genes devido à hipóxia placentária e proteínas relacionadas à apoptose, estresse oxidativo, metabolismo lipídico, proliferação celular e resposta imunológica estão associadas à PIC. O aumento total de BAs séricos e as alterações no perfil de BAs revertem o gradiente transplacentário de BA (ácidos biliares) e o aumento de citocinas inflamatórias como interleucina 4 (IL4), interleucina 6 (IL6), interleucina 12 (IL12) e fator de necrose tumoral (TNF) causa desconforto respiratório em lactentes e parto prematuro. A resposta imune, a via de sinalização do fator de crescimento endotelial vascular (VGEF) e a sinalização do receptor acoplado à proteína G foram os genes reguladores mais comuns responsáveis ​​pela resposta inflamatória, vasculogênese e angiogênese, todos essenciais na patogênese da ICP. A autotaxina (ATX) é o ácido lisofosfatídico (LPA) essencial para a angiogênese e o desenvolvimento neuronal durante a embriogênese, motilidade celular, proliferação e localização de linfócitos. Os níveis de ATX são relatados como aumentados durante a gravidez e se correlacionam positivamente com a idade gestacional. Os níveis de LPA e ATX foram significativamente maiores no ICP. Um grande estudo prospectivo na Suécia revelou resultados perinatais graves de ICP como trabalho de parto prematuro espontâneo, eventos de asfixia, coloração de mecônio do líquido amniótico e alterações da placenta e da membrana não ocorreram até que o nível de ácido biliar sérico atingisse> 40umol/L. A ICP é um distúrbio relacionado à gravidez que deve ser resolvido após o parto. No entanto, estudos de coorte de base populacional revelaram que a PIC atua como fator de risco para doença hepatobiliar mesmo após o término da gestação. Uma associação significativa entre o vírus da hepatite C (HCV), doença hepática não alcoólica, cálculos biliares e colelitíase, com risco aumentado de pancreatite não alcoólica em mulheres, foi observada em mulheres com ICP. Um estudo de coorte de base populacional, com 0,32%-0,58% de ICP na Suécia, apresenta uma associação de risco significativa de ICP com diabetes gestacional, pré-eclâmpsia e uma associação não significativa com hemorragia pós-parto. Ácidos biliares séricos totais >40mmol/l como ICP grave e associados a risco aumentado de diabetes mellitus gestacional (DMG), hipertensão induzida pela gravidez (PIH) foram relatados e tratados com ácido ursodesoxicólico (UDCA).

Alguns agentes terapêuticos, como ácido ursodesoxicólico (UDCA), rifampicina, drogas anti-histamínicas, vitamina K e alguns emolientes tópicos têm sido usados ​​para aliviar o prurido/prurido noturno na ICP. Alguns estudos relacionados à redução do resultado perinatal adverso da ICP foram realizados com a administração de UDCA, dexametasona, colestiramina, S-adenosil metionina (SAMe), plasmaférese e suplementos de peixe. O UDCA é atualmente o agente terapêutico mais eficaz usado na prática clínica para controlar a PIC. Várias meta-análises com estudos observacionais ou ensaios randomizados foram feitas sobre a eficácia do UDCA, mas os resultados são ambíguos. Dexametasona, rifampicina, SAMe e colestiramina também desempenham alguns papéis no manejo da PIC. No entanto, a redução do prurido e outros resultados perinatais adversos na gravidez não é clara. O UDCA foi eficaz na melhora da apresentação clínica, normalização do perfil sérico e redução significativa na coloração de mecônio, parto espontâneo ou sofrimento fetal em comparação com o grupo controle/placebo. Os BAs séricos totais maternos estão significativamente associados ao tamanho infantil reduzido e são pequenos para a idade gestacional. Uma vez que a ICP é a doença hepática relacionada à gravidez mais comum, tem fatores de risco multifatoriais, tem etiopatogenia incerta e resulta em resultados perinatais adversos. O prurido pode prejudicar consideravelmente a qualidade de vida da gestante, causando privação do sono e sofrimento psíquico. Apenas alguns estudos foram feitos na Índia sobre ICP, a maioria dos quais relacionados ao intervalo de referência do total de ABs e à prevalência de ICP. Não há dados indianos sobre como o ICP afeta a qualidade de vida de uma mulher grávida ou avaliação prospectiva de risco genético e metabolismo de ácidos biliares. Assim, o objetivo é determinar o perfil de ácidos biliares e metabólitos relacionados no soro, identificar marcadores prognósticos de ICP e avaliar fatores de risco relacionados, incluindo o efeito da medicação e a qualidade de vida de pacientes com ICP. Esta pesquisa avaliará prospectivamente os resultados perinatais e os fatores de risco genéticos que influenciam a saúde neonatal. Tendo em conta a sintomatologia e a gravidade do prurido, serão também avaliados os fatores que influenciam o curso da doença das grávidas com PIC.