Sappihappojen aineenvaihdunta ja geneettinen mutaatioprofiili ICP:ssä Intian väestössä (ICP)

Raskauden aikana kehossa tapahtuu monia fysiologisia, anatomisia ja hormonaalisia muutoksia sikiön parhaan mahdollisen kasvun edistämiseksi. Toimiva maksa- ja sappihappomiljöö (BA) on kriittistä sikiön kehitykselle, ja haitalliset raskaustulokset ovat mahdollisia naisilla, joilla on primaarinen maksasairaus. Jotkut olemassa olevat maksa-sappisairaudet, kuten krooninen virushepatiitti, voidaan diagnosoida sattumalta raskauden aikana. Jotkut yleisimmät raskauteen liittyvät maksasairaudet ovat raskauden intrahepaattinen kolestaasi (ICP), kohonneet maksaentsyymiarvot ja alhainen verihiutaleiden määrä (HELLP) ja raskauden akuutti rasvamaksa (AFLP). ICP on kolestaattinen sairaus, jolle on tunnusomaista (i) kutina, joka alkaa raskauden toisella ja kolmannella kolmanneksella, ilman primaarisia ihovaurioita, (ii) seerumin kohonneet paastosappihapot ≥10 μmol/L (ja kohonneet seerumin transaminaasit), (iii) ) oireiden spontaani helpotus kahden tai kolmen viikon kuluessa synnytyksestä ja (iv) muiden kutinaa ja keltaisuutta aiheuttavien sairauksien puuttuminen. Monissa tutkimuksissa on yritetty yhdistää äidin seerumin sappihappoja/kokonaissappihappoja haitallisiin sikiövaikutuksiin. ICP liittyy lisääntyneeseen perinataalisten komplikaatioiden riskiin, mukaan lukien spontaani ennenaikainen synnytys, sikiövaikeus, imeväisten hengitysvaikeusoireyhtymä, mekoniumin värjäytynyt lapsivesi ja äkillinen kohdunsisäinen kuolema (IUD). Viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että keltaisuutta sairastavilla naisilla oli enemmän syntymää edeltäviä poikkeavuuksia kuin naisilla, joilla oli vain kutinaa ICP:ssä. Kutina voi ilmaantua jo seitsemän viikon kuluttua aiheuttamatta ihottumaa. Kutina havaitaan yleensä varhain kämmenissä ja jalkapohjissa, vaikka sitä voi esiintyä kaikkialla kehossa. Muita ICP:n oireita ovat tumma virtsa, lisääntynyt hyytymisaika, väsymys, pahoinvointi, ruokahaluttomuus, keltaisuus ja epämukavuus vatsan oikeassa yläkvadrantissa. Se voi olla lievä ja siedettävä joillekin potilaille, mutta se voi myös olla erittäin vakava ja vammauttava. Naisille, joilla on ICP, kehittyy lievä keltaisuus ja subkliininen steatorrea. Keltaisuus kehittyy tyypillisesti 1-4 viikon kuluttua kutinan alkamisesta. Subkliininen steatorrea, johon liittyy rasvan imeytymishäiriö, johtaa K-vitamiinin puutteeseen, mikä johtaa pidentyneeseen protrombiiniaikaan ja synnytyksen jälkeiseen verenvuotoon.

ICP:n esiintyvyys ja esiintyvyys vaihtelevat etnisen taustan ja maantieteellisen sijainnin mukaan. ICP:n etninen jakautuminen valkoihoiseksi (53,6 %), Etelä-Aasia (22,6 %), Huomattiin afrikkalaiset (0,6 %), aasialaiset (8,4 %) ja australialaiset (3,8 %) (8). Aasialaisten joukossa intialaista alkuperää olevia aasialaisia ​​1,24%, pakistanilaisia ​​1,46% ja valkoisia 0,62% havaittiin osoittavan, että intialaiset ja pakistanilaiset ovat aasialaisia ​​​​alkuperää enemmän kuin valkoisia. Mitä tulee ICP:n maantieteelliseen jakautumiseen, ICP:n ilmaantuvuus vaihtelee 0,1–15,6 % kaikista raskauksista, ja eniten tapauksia on Chilessä, Etelä-Aasiassa, Amerikassa ja Skandinaviassa. Yksittäisten maiden, kuten Chilen, 9%, Kanadan, 0,07%, Kiinan, 0,32% ja Pohjois-Kalifornian, ilmaantuvuus ilmoitettiin 1,9%. Se on yleisempi Etelä-Amerikassa verrattuna muihin Pohjois-Euroopan mantereihin. ICP:n ilmaantuvuuden ilmoitettiin olevan 0,5-1,5 % Suomen raskauksista. Koska tämä tutkimus tehdään Intian väestön keskuudessa, ICP-taakka Intiassa on Punjabissa 3,1 %, Chandigarhissa 4,8 %, Delhissä 0,79 %, Nepalissa 1,1,5 %. Länsi-Bengal 3,3 %, Lucknow 2,8 %, mikä osoittaa kiireellistä tarvetta keskittyä ja selvittää ICP:n kustannustehokas ja varhainen ennuste ja diagnoosi.

ICP on monitekijäinen sairaus vuorovaikutuksessa geneettisten, ympäristöllisten ja hormonaalisten tekijöiden välillä. Yleisiä riskitekijöitä ovat oraalisten ehkäisypillereiden (OCP) käyttö historiassa, kaksoset, seleenin puutos, geneettisten kuljettajien viat ja uusiutuminen myöhemmän raskauden aikana. Potilaat diagnosoidaan yleensä toisella ja kolmannella kolmanneksella, ja talvella ilmaantuvuus lisääntyy. Geneettiset tekijät vaikuttavat ICP:n riskitekijöihin, mukaan lukien mutaatio ATP:tä sitovassa kasettiperheessä, kuten ATP:tä sitovan kasetin alaperheen B jäsen 4 (ABCB4), ATP:tä sitova kasetti, alaperheen B jäsen 11 (ABCB11), ATPaasifosfolipidiä kuljettava 8B1 (ATP8B1), ATP Binding Cassette -alaperheen C jäsen 2 (ABCC2) ja tiiviin liitoksen proteiini 2 (TJP2) geenit. Sappi koostuu pääasiassa sappisuolasta, orgaanisista anioneista, elektrolyyteistä, fosfatidyylikoliinista ja kolesterolista. Nämä komponentit kuljetetaan aktiivisella prosessilla konsentraatiogradienttia vastaan ​​erityisillä kuljettajilla, kuten sappisuolan vientipumppu (BSEP), natriumtaurokolaattia kuljettava polypeptidi (NTCP), joka on tärkein kuljettaja sappihappojen erittämisessä hepatosyyteistä sappeen ihmisillä. Tutkimus Italian väestön deoksiribonukleiinihaposta (DNA) polymeraasiketjureaktion (PCR) ja automatisoidun sekvensoinnin avulla. He löysivät viisi uutta mutaatiovarianttia ABCB4:stä ja ABCB11:stä ja vahvistivat tilastollisesti merkitsevän herkkyyden ICP:lle. ICP:hen liittyviä ympäristötekijöitä ovat kausivaihtelut, seleenin puutos ja D-vitamiinin puutos. Hormonaaliset tekijät, kuten estrogeenitaso, sulfatoitu progesteroni, oraalisten ehkäisypillereiden saanti ja toisen raskauskolmanneksen hormonaaliset muutokset raskaana olevilla naisilla, voidaan katsoa ICP:n riskitekijöiksi. ICP:tä sairastavien raskaana olevien naisten virtsassa sulfatoitu progesteroni korreloi ICP:n vaikeusasteen kanssa. Näiden lisäksi muut riskitekijät ovat vastuussa ICP:stä, ja he havaitsivat staattisesti merkittävän yhteyden pregestationaalisen diabeteksen, tupakan käytön, aiemman kolekystektomian, aiemman raskauden ICP:n ja raskauden aiheuttaman verenpainetaudin (PIH) välillä.

Geenien istukan ilmentyminen istukan hypoksiasta ja apoptoosiin, oksidatiiviseen stressiin, lipidiaineenvaihduntaan, solujen lisääntymiseen ja immunologiseen vasteeseen liittyvistä proteiineista liittyy ICP:hen. Lisääntynyt seerumin BA:iden kokonaismäärä ja muutokset BA:iden profiilissa kääntävät transplacentaalisen BA:n (sappihappojen) gradientin ja lisäävät tulehdukselliset sytokiinit, kuten interleukiini 4 (IL4), interleukiini 6 (IL6), interleukiini 12 (IL12) ja tuumorinekroositekijä (TNF) imeväisten hengitysvaikeudet ja ennenaikainen synnytys. Immuunivaste, verisuonten endoteelikasvutekijän (VGEF) signalointireitti ja G-proteiiniin kytketty reseptorisignalointi olivat yleisimmät säätelygeenit, jotka ovat vastuussa tulehdusvasteesta, vaskulogeneesistä ja angiogeneesistä, jotka kaikki ovat olennaisia ​​ICP-patogeneesissä. Autotaksiini (ATX) on lysofosfatidihappo (LPA), joka on välttämätön angiogeneesille ja hermosolujen kehitykselle alkion synnyn, solujen liikkuvuuden, proliferaation ja lymfosyyttien kotiutumisen aikana. ATX-tasojen on raportoitu nousevan raskauden aikana ja korreloivan positiivisesti raskausiän kanssa. LPA- ja ATX-tasot olivat merkittävästi korkeammat ICP:ssä. Laaja prospektiivinen tutkimus Ruotsissa paljasti vakavia perinataalisia ICP-tuloksia, kuten spontaania ennenaikaista synnytystä, tukehtumistapahtumia, lapsivesien mekoniumvärjäytymistä ja istukan ja kalvon muutoksia vasta, kun seerumin sappihappotaso saavutti > 40 umol/l. ICP on raskauteen liittyvä häiriö, jonka odotetaan paranevan synnytyksen jälkeen. Väestöpohjaiset kohorttitutkimukset paljastivat kuitenkin, että ICP toimii maksa-sappisairauden riskitekijänä myös raskauden päättymisen jälkeen. Merkittävä yhteys hepatiitti C -viruksen (HCV), alkoholittoman maksasairauden, sappikivien ja sappikivitaudin välillä sekä lisääntynyt alkoholittoman haimatulehduksen riski naisilla havaittiin naisilla, joilla on ICP. Väestöpohjainen kohorttitutkimus, jossa ICP on 0,32–0,58 % Ruotsissa, osoittaa ICP:n merkittävän riskiyhteyden raskausdiabetekseen, preeklampsiaan ja merkityksettömän yhteyden synnytyksen jälkeiseen verenvuotoon. Seerumin sappihappojen kokonaismäärä > 40 mmol/l vakavana ICP:nä ja siihen liittyi lisääntynyt raskausdiabetes mellituksen (GDM) riski ja raskauden aiheuttama hypertensio (PIH), ja sitä hoidettiin ursodeoksikoolihapolla (UDCA).

Joitakin terapeuttisia aineita, kuten ursodeoksikoolihappoa (UDCA), rifampisiinia, antihistamiinilääkkeitä, K-vitamiinia ja joitain paikallisia pehmentäviä aineita, on käytetty yöllisen kutinaa/kutinaa ICP:ssä lievittämään. Jotkut kokeet, jotka liittyivät ICP:n haitallisten perinataalisten tulosten vähentämiseen, tehtiin UDCA:n, deksametasonin, kolestyramiinin, S-adenosyylimetioniinin (SAMe), plasmafereesin ja kalalisäaineiden antamisella. UDCA on tällä hetkellä tehokkain terapeuttinen aine, jota käytetään kliinisessä käytännössä ICP:n hallintaan. UDCA:n tehokkuudesta on tehty useita meta-analyysejä havainnointitutkimuksilla tai satunnaistetuilla kokeilla, mutta tulokset ovat epäselviä. Deksametasonilla, rifampisiinilla, SAMe:llä ja kolestyramiinilla on myös joitakin rooleja ICP:n hallinnassa. Kutinauksen ja muiden haitallisten perinataalisten tulosten vähentäminen raskauden aikana on kuitenkin epäselvää. UDCA paransi tehokkaasti kliinistä esitystä, normalisoi seerumiprofiilia ja vähensi merkittävästi mekoniumin värjäytymistä, spontaaneja synnytyksiä tai sikiön kärsimystä verrattuna kontrolli-/plaseboryhmään. Äidin seerumin BA-arvot liittyvät merkittävästi pienentyneeseen lapsen kokoon ja ovat pieniä gestaatioikään nähden. Koska ICP on tyypillisin raskauteen liittyvä maksasairaus, sillä on monitekijäisiä riskitekijöitä, sen etiopatogeneesi on epäselvä ja se johtaa haitallisiin perinataalisiin tuloksiin. Kutina voi heikentää merkittävästi potilaan elämänlaatua raskaana olevana naisena aiheuttaen univajetta ja psyykkistä kärsimystä. Intiassa on tehty vain muutamia ICP:tä koskevia tutkimuksia, joista suurin osa liittyy BA:n kokonaismäärän vertailualueeseen ja ICP:n esiintyvyyteen. Intiasta ei ole tietoa siitä, kuinka ICP vaikuttaa raskaana olevan naisen elämänlaatuun, eikä geneettisen riskin ja sappihappoaineenvaihdunnan tulevaisuutta arvioita. Tavoitteena on siis määrittää seerumin sappihappoprofiili ja siihen liittyvät metaboliitit, tunnistaa ICP:n prognostiset markkerit ja arvioida niihin liittyviä riskitekijöitä, mukaan lukien lääkityksen vaikutus ja ICP-potilaiden elämänlaatu. Tässä tutkimuksessa arvioidaan perinataalisia tuloksia ja geneettisiä riskitekijöitä, jotka vaikuttavat vastasyntyneiden terveyteen. Kutinauksen oireet ja vakavuus huomioon ottaen arvioidaan myös ICP:stä kärsivien raskaana olevien naisten taudinkulkuun vaikuttavia tekijöitä.