Metabolismo degli acidi biliari e profilo di mutazione genetica nell'ICP nella popolazione indiana (ICP)

Molti cambiamenti fisiologici, anatomici e ormonali si verificano nel corpo durante la gravidanza per facilitare la migliore crescita possibile del feto. Un ambiente funzionale del fegato e degli acidi biliari (BA) è fondamentale per lo sviluppo del feto e sono possibili esiti avversi della gravidanza nelle donne che hanno una malattia epatica primaria. Alcune malattie epatobiliari preesistenti possono essere diagnosticate incidentalmente durante la gravidanza, come l'epatite virale cronica. Alcune comuni malattie del fegato correlate alla gravidanza sono la colestasi intraepatica della gravidanza (ICP), la sindrome da emolisi con enzimi epatici elevati e piastrine basse (HELLP) e il fegato grasso acuto della gravidanza (AFLP). L'ICP è un disturbo colestatico caratterizzato da (i) prurito, con esordio nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, senza lesioni cutanee primarie, (ii) elevati acidi biliari sierici a digiuno ≥10μmol/L (e transaminasi sieriche elevate), (iii ) sollievo spontaneo di segni e sintomi entro due o tre settimane dopo il parto e (iv) assenza di altre malattie che causano prurito e ittero. Molti studi hanno tentato di associare gli acidi biliari sierici materni/acidi biliari totali con esiti fetali avversi. L'ICP è associata ad un aumentato rischio di complicanze perinatali, tra cui travaglio pretermine spontaneo, sofferenza fetale, sindrome da distress respiratorio infantile, liquido amniotico macchiato di meconio e morte intrauterina improvvisa (IUD). Dati recenti suggeriscono che le donne con ittero avevano tassi più elevati di anomalie prenatali rispetto alle donne con solo prurito nell'ICP. Il prurito può comparire già da sette settimane senza causare un'eruzione cutanea. Il prurito si nota solitamente precocemente sui palmi delle mani e sulla pianta dei piedi, sebbene possa verificarsi ovunque sul corpo. Altri sintomi di ICP includono urine scure, aumento del tempo di coagulazione, affaticamento, nausea, perdita di appetito, ittero e disagio nel quadrante superiore destro dell'addome. Può essere lieve e tollerabile per alcuni pazienti, ma può anche essere molto grave e invalidante. Le donne con ICP sviluppano lieve ittero e steatorrea subclinica. L'ittero si sviluppa tipicamente da 1 a 4 settimane dopo l'inizio del prurito. La steatorrea subclinica con malassorbimento dei grassi porta a carenza di vitamina K con conseguente prolungamento del tempo di protrombina ed emorragia postpartum.

L'incidenza e la prevalenza dell'ICP variano a seconda dell'etnia e della geografia. Distribuzione etnica dell'ICP come caucasica (53,6%), Asia meridionale (22,6%), Sono stati notati africani (0,6%), asiatici (8,4%) e australiani (3,8%) (8). Tra gli asiatici, è stato riscontrato che gli asiatici di origine indiana 1,24%, l'origine pakistana dell'1,46% e i bianchi dello 0,62% mostrano che gli indiani e l'origine pakistana degli asiatici hanno una prevalenza maggiore rispetto ai bianchi. Per quanto riguarda la distribuzione geografica dell'ICP, l'incidenza dell'ICP varia dallo 0,1 al 15,6% di tutte le gravidanze, con i casi più elevati in Cile, Asia meridionale, America e Scandinavia. Nel caso di singoli paesi come Cile, 9%, Canada, 0,07%, Cina, 0,32% e California settentrionale, è stata segnalata un'incidenza dell'1,9%. È più comune in Sud America rispetto ad altri continenti del nord Europa. L'incidenza di ICP è stata riportata come 0,5-1,5% delle gravidanze in Finlandia. Poiché questo studio sarà condotto tra la popolazione indiana, l'onere dell'ICP in India è riportato come Punjab al 3,1%, Chandigarh al 4,8%, Delhi allo 0,79%, Nepal all'1,1,5%, Bengala occidentale al 3,3%, Lucknow al 2,8%, indicando un'urgente necessità di concentrarsi e scoprire una prognosi e una diagnosi economicamente vantaggiose e precoci di ICP.

L'ICP è un'interazione di malattia multifattoriale tra fattori genetici, ambientali e ormonali. I fattori di rischio comuni sono la storia dell'uso della pillola contraccettiva orale (OCP), i gemelli, la carenza di selenio, i difetti dei trasportatori genetici e la recidiva nella gravidanza successiva. I pazienti vengono solitamente diagnosticati nel secondo e terzo trimestre, con una maggiore incidenza in inverno. I fattori genetici contribuiscono come fattori di rischio per ICP, inclusa la mutazione nella famiglia di cassette di legame ATP come sottofamiglia di cassette di legame ATP membro 4 (ABCB4), cassetta di legame ATP, membro di sottofamiglia B 11 (ABCB11), trasporto di fosfolipidi ATPasi 8B1 (ATP8B1), ATP Binding Cassette Subfamily C Member 2(ABCC2) e geni della proteina di giunzione stretta 2(TJP2). La bile consiste principalmente di sale biliare, anioni organici, elettroliti, fosfatidilcolina e colesterolo. Questi componenti sono trasportati mediante un processo attivo contro il gradiente di concentrazione da trasportatori specifici come la pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), il polipeptide di co-trasporto del taurocolato di sodio (NTCP), il principale trasportatore per la secrezione di acidi biliari dagli epatociti nella bile nell'uomo. Uno studio sull'acido desossiribonucleico (DNA) della popolazione italiana con l'ausilio della reazione a catena della polimerasi (PCR) e del sequenziamento automatizzato. Hanno trovato cinque nuove varianti di mutazione in ABCB4 e ABCB11 e hanno confermato la suscettibilità statisticamente significativa all'ICP. I fattori ambientali associati all'ICP includono variazioni stagionali, carenza di selenio e carenza di vitamina D. Fattori ormonali come il livello di estrogeni, il progesterone solfato, l'assunzione di pillole contraccettive orali e i cambiamenti ormonali del secondo trimestre nelle donne in gravidanza possono essere attribuiti come fattori di rischio per l'ICP. Nelle urine delle donne in gravidanza con ICP, il progesterone solfatato è correlato alla gravità dell'ICP. Oltre a questi, altri fattori di rischio sono responsabili dell'ICP e hanno trovato un'associazione statisticamente significativa tra diabete pregestazionale, uso di tabacco, storia di colecistectomia, storia di ICP in una gravidanza precedente e ipertensione indotta dalla gravidanza (PIH).

L'espressione placentare dei geni dovuti all'ipossia placentare e delle proteine ​​​​correlate all'apoptosi, allo stress ossidativo, al metabolismo lipidico, alla proliferazione cellulare e alla risposta immunologica sono associate all'ICP. L'aumento dei BA sierici totali e i cambiamenti nel profilo dei BA invertono il gradiente transplacentare dei BA (acidi biliari) e l'aumento delle citochine infiammatorie come l'interleuchina 4 (IL4), l'interleuchina 6 (IL6), l'interleuchina 12 (IL12) e il fattore di necrosi tumorale (TNF) causano distress respiratorio nei neonati e parto pretermine. La risposta immunitaria, la via di segnalazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VGEF) e la segnalazione del recettore accoppiato a proteine ​​G erano i geni regolatori più comuni responsabili della risposta infiammatoria, della vasculogenesi e dell'angiogenesi, tutti essenziali nella patogenesi dell'ICP. L'autotassina (ATX) è l'acido lisofosfatidico (LPA) essenziale per l'angiogenesi e lo sviluppo neuronale durante l'embriogenesi, la motilità cellulare, la proliferazione e l'homing dei linfociti. È stato riportato che i livelli di ATX aumentano durante la gravidanza e si correlano positivamente con l'età gestazionale. I livelli di LPA e ATX erano significativamente più alti nell'ICP. Un ampio studio prospettico in Svezia ha rivelato gravi esiti perinatali dell'ICP come travaglio pretermine spontaneo, eventi di asfissia, colorazione da meconio del liquido amniotico e cambiamenti della placenta e della membrana non si sono verificati fino a quando il livello di acido biliare sierico non ha raggiunto> 40umol/L. L'ICP è un disturbo correlato alla gravidanza che dovrebbe risolversi dopo il parto. Tuttavia, studi di coorte basati sulla popolazione hanno rivelato che l'ICP agisce come fattore di rischio per la malattia epatobiliare anche dopo il completamento della gravidanza. Nelle donne con ICP è stata osservata un'associazione significativa tra virus dell'epatite C (HCV), malattia epatica non alcolica, calcoli biliari e colelitiasi, con un aumentato rischio di pancreatite non alcolica nelle donne. Uno studio di coorte basato sulla popolazione, con uno 0,32%-0,58% di ICP in Svezia, fornisce un'associazione significativa di rischio di ICP con diabete gestazionale, preeclampsia e un'associazione non significativa con emorragia postpartum. Acidi biliari sierici totali >40mmol/l come ICP grave e associati ad aumentato rischio di diabete mellito gestazionale (GDM), ipertensione indotta dalla gravidanza (PIH) sono stati segnalati e gestiti con acido ursodesossicolico (UDCA).

Alcuni agenti terapeutici come l'acido ursodesossicolico (UDCA), la rifampicina, i farmaci antistaminici, la vitamina K e alcuni emollienti topici sono stati usati per alleviare il prurito notturno nell'ICP. Alcuni studi relativi alla riduzione dell'esito avverso perinatale dell'ICP sono stati condotti con la somministrazione di UDCA, desametasone, colestiramina, S-adenosil metionina (SAMe), plasmaferesi e integratori di pesce. L'UDCA è attualmente l'agente terapeutico più efficace utilizzato nella pratica clinica per gestire l'ICP. Sono state condotte diverse meta-analisi con studi osservazionali o studi randomizzati sull'efficacia dell'UDCA, ma i risultati sono equivoci. Anche il desametasone, la rifampicina, la SAMe e la colestiramina hanno alcuni ruoli nella gestione dell'ICP. Tuttavia, la riduzione del prurito e di altri esiti perinatali avversi in gravidanza non è chiara. L'UDCA è stato efficace nel migliorare la presentazione clinica, la normalizzazione del profilo sierico e una significativa riduzione della colorazione da meconio, del parto spontaneo o della sofferenza fetale rispetto al gruppo di controllo/placebo. I BA sierici totali materni sono significativamente associati a dimensioni ridotte del bambino e sono piccoli per l'età gestazionale. Poiché l'ICP è il più tipico disturbo epatico correlato alla gravidanza, ha fattori di rischio multifattoriali, ha un'eziopatogenesi poco chiara e si traduce in esiti perinatali avversi. Il prurito può compromettere notevolmente la qualità della vita della paziente in gravidanza, causando privazione del sonno e sofferenza psicologica. In India sono stati condotti solo pochi studi sull'ICP, la maggior parte dei quali sono correlati all'intervallo di riferimento dei BA totali e alla prevalenza dell'ICP. Non ci sono dati indiani su come l'ICP influenzi la qualità della vita di una donna incinta o una valutazione prospettica del rischio genetico e del metabolismo degli acidi biliari. Pertanto, l'obiettivo è determinare il profilo degli acidi biliari e i relativi metaboliti nel siero, identificare i marcatori prognostici di ICP e valutare i fattori di rischio correlati, inclusi l'effetto dei farmaci e la qualità della vita dei pazienti con ICP. Questa ricerca valuterà in modo prospettico gli esiti perinatali e i fattori di rischio genetici, che hanno un impatto sulla salute neonatale. Tenendo presente i sintomi e la gravità del prurito, verranno valutati anche i fattori che influenzano il decorso della malattia delle donne in gravidanza affette da ICP.