印度人群 ICP 中的胆汁酸代谢和基因突变概况 (ICP)

怀孕期间身体会发生许多生理、解剖和荷尔蒙变化，以促进胎儿的最佳生长。 功能性肝脏和胆汁酸 (BA) 环境对胎儿的发育至关重要，患有原发性肝病的女性可能会出现不良妊娠结局。 一些先前存在的肝胆疾病可能在怀孕期间偶然被诊断出来，例如慢性病毒性肝炎。 一些常见的妊娠相关肝病包括妊娠期肝内胆汁淤积症 (ICP)、溶血性肝酶升高和血小板减少 (HELLP) 综合征以及妊娠期急性脂肪肝 (AFLP)。 ICP 是一种胆汁淤积性疾病，其特征是 (i) 瘙痒，在妊娠的第二和第三个月发作，没有任何原发性皮肤病变，(ii) 空腹血清胆汁酸升高≥10μmol/L（和血清转氨酶升高），(iii ) 分娩后两到三周内体征和症状自发缓解，以及 (iv) 没有引起瘙痒和黄疸的其他疾病。 许多研究试图将母体血清胆汁酸/总胆汁酸与不良胎儿结局联系起来。 ICP 与围产期并发症的风险增加有关，包括自发性早产、胎儿窘迫、婴儿呼吸窘迫综合征、胎粪污染羊水和宫内猝死 (IUD)。 最近的数据表明，患有黄疸的女性产前异常的发生率高于 ICP 中仅有瘙痒的女性。 瘙痒最早可在七周内出现，但不会引起皮疹。 瘙痒通常在手掌和脚底很早就被发现，尽管它可以发生在身体的各个部位。 ICP 的其他症状包括尿色深、凝血时间增加、疲劳、恶心、食欲不振、黄疸和右上腹不适。 对于一些患者来说，它可能是轻微的和可以忍受的，但也可能是非常严重的和致残的。 患有 ICP 的女性会出现轻度黄疸和亚临床脂肪泻。 黄疸通常在瘙痒发作后 1 至 4 周出现。 伴有脂肪吸收不良的亚临床脂肪泻会导致维生素 K 缺乏，从而导致凝血酶原时间延长和产后出血。

ICP 的发病率和患病率因种族和地域而异。 ICP 的种族分布为白种人 (53.6%)， 南亚 (22.6%)， 注意到非洲人 (0.6%)、亚洲人 (8.4%) 和澳大利亚人 (3.8%) (8)。 在亚洲人中，印度裔亚裔占1.24%，巴基斯坦裔占1.46%，白人占0.62%，表明印度裔和巴基斯坦裔亚裔的患病率高于白人。 关于 ICP 的地理分布，ICP 的发生率在所有妊娠中的发生率从 0.1% 到 15.6% 不等，其中智利、南亚、美洲和斯堪的纳维亚的病例最高。 就智利 9%、加拿大 0.07%、中国 0.32% 和北加州等个别国家而言，报告的发病率为 1.9%。 与其他北欧大陆相比，它在南美洲更为常见。 据报道，在芬兰，ICP 的发生率为妊娠的 0.5-1.5%。 由于这项研究将在印度人口中进行，据报道印度的 ICP 负担为旁遮普邦 3.1%，昌迪加尔 4.8%，德里 0.79%，尼泊尔 1.1.5%， West Bengal 为 3.3%，Lucknow 为 2.8%，表明迫切需要关注并找出 ICP 的成本效益和早期预后和诊断。

ICP 是遗传、环境和激素因素之间相互作用的多因素疾病。 常见的危险因素是口服避孕药 (OCP) 使用史、双胞胎、缺硒、遗传转运蛋白缺陷以及随后的妊娠复发。 患者通常在妊娠中期和晚期确诊，冬季发病率增加。 遗传因素是 ICP 的危险因素，包括 ATP 结合盒家族突变，如 ATP 结合盒 B 亚家族成员 4（ABCB4）、ATP 结合盒、B 亚家族成员 11（ABCB11）、ATP 酶磷脂转运 8B1（ATP8B1）、 ATP 结合盒亚科 C 成员 2(ABCC2) 和紧密连接蛋白 2(TJP2) 基因。 胆汁主要由胆汁盐、有机阴离子、电解质、磷脂酰胆碱和胆固醇组成。 这些成分通过特定转运蛋白（例如胆汁盐输出泵 (BSEP)、牛磺胆酸钠共转运多肽 (NTCP)、胆汁酸从肝细胞分泌到人类胆汁中的主要转运蛋白）通过主动过程逆着浓度梯度转运。 借助聚合酶链反应 (PCR) 和自动测序对意大利人群的脱氧核糖核酸 (DNA) 进行研究。 他们在 ABCB4 和 ABCB11 中发现了五个新的突变变体，并证实了对 ICP 具有统计学意义的易感性。 与 ICP 相关的环境因素包括季节变化、硒缺乏和维生素 D 缺乏。 雌激素水平、硫酸化黄体酮、服用口服避孕药和孕妇孕中期荷尔蒙变化等荷尔蒙因素可归因于 ICP 的危险因素。 在患有 ICP 的孕妇尿液中，硫酸化黄体酮与 ICP 的严重程度相关。 除此之外，其他风险因素也是导致 ICP 的原因，他们发现孕前糖尿病、吸烟、胆囊切除术史、既往妊娠 ICP 史和妊娠高血压综合征 (PIH) 之间存在静态显着相关性。

胎盘缺氧引起的基因表达以及与细胞凋亡、氧化应激、脂质代谢、细胞增殖和免疫反应相关的蛋白质的胎盘表达与ICP相关。 总血清 BA 的增加和 BA 分布的变化逆转了经​​胎盘 BA（胆汁酸）梯度，并增加了炎症细胞因子，如白细胞介素 4（IL4）、白细胞介素 6（IL6）、白细胞介素 12（IL12）和肿瘤坏死因子（TNF）婴儿呼吸窘迫和早产。 免疫反应、血管内皮生长因子 (VGEF) 信号通路和 G 蛋白偶联受体信号是负责炎症反应、血管生成和血管生成的最常见调节基因，这些都是 ICP 发病机制中必不可少的。 自分泌运动因子 (ATX) 是溶血磷脂酸 (LPA)，对于胚胎发生、细胞运动、增殖和淋巴细胞归巢过程中的血管生成和神经元发育至关重要。 据报道，ATX 水平在怀孕期间会升高，并且与胎龄呈正相关。 ICP 中的 LPA 和 ATX 水平明显更高。 瑞典的一项大型前瞻性研究显示 ICP 的严重围产期结局为自发性早产、窒息事件、羊水胎粪染色以及胎盘和胎膜变化，直到血清胆汁酸水平达到 >40umol/L 才发生。 ICP 是一种与妊娠相关的疾病，预计会在分娩后消退。 然而，基于人群的队列研究显示，即使在妊娠结束后，ICP 仍是肝胆疾病的危险因素。 在患有 ICP 的女性中观察到丙型肝炎病毒 (HCV)、非酒精性肝病、胆结石和胆石症与女性非酒精性胰腺炎风险增加之间存在显着相关性。 瑞典一项基于人群的队列研究显示，ICP 与妊娠糖尿病、先兆子痫的风险显着相关，与产后出血的相关性不显着。ICP 的发生率为 0.32%-0.58%。 总血清胆汁酸 >40mmol/l 为严重 ICP，与妊娠糖尿病 (GDM) 和妊娠高血压综合征 (PIH) 的风险增加有关，并用熊去氧胆酸 (UDCA) 进行治疗。

一些治疗药物，如熊去氧胆酸 (UDCA)、利福平、抗组胺药、维生素 K 和一些局部润肤剂已被用于减轻 ICP 患者的夜间瘙痒症/瘙痒症。 一些与降低 ICP 不良围产期结局相关的试验是通过给予 UDCA、地塞米松、考来烯胺、S-腺苷甲硫氨酸 (SAMe)、血浆置换和鱼补充剂进行的。 UDCA 是目前临床实践中用于控制 ICP 的最有效治疗剂。 已经对 UDCA 的有效性进行了几项观察性研究或随机试验的荟萃分析，但结果模棱两可。 地塞米松、利福平、SAMe 和考来烯胺在 ICP 的管理中也有一定作用。 然而，减少妊娠期瘙痒和其他不良围产期结局尚不清楚。 与对照组/安慰剂组相比，UDCA 可有效改善临床表现、血清谱正常化以及胎粪染色、自然分娩或胎儿窘迫显着减少。 母亲总血清 BA 与婴儿体型减小显着相关，并且小于胎龄。 由于 ICP 是最典型的妊娠相关肝病，具有多因素危险因素，病因不明，导致不良围产结局。 瘙痒症可能会严重影响孕妇的生活质量，导致睡眠不足和心理痛苦。 印度关于 ICP 的研究很少，其中大部分与总 BA 的参考范围和 ICP 的患病率有关。 没有关于 ICP 如何影响孕妇生活质量或遗传风险和胆汁酸代谢的前瞻性评估的印度数据。 因此，目的是确定血清中的胆汁酸谱和相关代谢物，确定 ICP 的预后标志物并评估相关的危险因素，包括药物治疗的效果和 ICP 患者的生活质量。 这项研究将前瞻性地评估围产期结果和遗传风险因素，这些因素对新生儿健康有影响。 牢记瘙痒的症状和严重程度，还将评估影响患有 ICP 的孕妇病程的因素。