Gallsyrors metabolism och genetisk mutationsprofil i ICP i den indiska befolkningen (ICP)

Många fysiologiska, anatomiska och hormonella förändringar sker i kroppen under graviditeten för att underlätta bästa möjliga tillväxt av fostret. En funktionell lever- och gallsyramiljö (BA) är avgörande för fostrets utveckling, och negativa graviditetsresultat är möjliga hos kvinnor som har primär leversjukdom. Vissa redan existerande lever- och gallsjukdomar kan diagnostiseras tillfälligt under graviditeten, såsom kronisk viral hepatit. Några vanliga graviditetsrelaterade leversjukdomar är intrahepatisk cholestasis of pregnancy (ICP), hemolysförhöjda leverenzymer och låga trombocytsyndrom (HELLP) och akut fettlever under graviditeten (AFLP). ICP är en kolestatisk sjukdom som kännetecknas av (i) klåda, med debut under andra och tredje trimestern av graviditeten, utan några primära hudskador, (ii) förhöjda fastande gallsyror i serum ≥10μmol/L (och förhöjda serumtransaminaser), (iii) ) spontan lindring av tecken och symtom inom två till tre veckor efter förlossningen, och (iv) frånvaro av andra sjukdomar som orsakar klåda och gulsot. Många studier har försökt att associera maternals serumgallsyror/totala gallsyror med ogynnsamma fosterresultat. ICP är associerat med ökade risker för perinatala komplikationer, inklusive spontant för tidigt värkarbete, fosterbesvär, spädbarns respiratory distress syndrome, mekoniumfärgat fostervatten och plötslig intrauterin död (IUD). Nya data tyder på att kvinnor med gulsot hade högre frekvens av prenatala abnormiteter än kvinnor med bara klåda i ICP. Klåda kan uppträda så tidigt som i sju veckor utan att orsaka utslag. Klåda brukar märkas tidigt på handflatorna och på fotsulorna, även om det kan förekomma överallt på kroppen. Andra symtom på ICP inkluderar mörk urin, ökad koaguleringstid, trötthet, illamående, aptitlöshet, gulsot och obehag i den övre högra kvadranten av buken. Det kan vara lindrigt och tolererbart för vissa patienter men kan också vara mycket allvarligt och invalidiserande. Kvinnor med ICP utvecklar mild gulsot och subklinisk steatorré. Gulsot utvecklas vanligtvis 1 till 4 veckor efter uppkomsten av klåda. Subklinisk steatorré med fettmalabsorption leder till vitamin K-brist vilket resulterar i förlängd protrombintid och postpartumblödning.

Förekomsten och prevalensen av ICP varierar med etnicitet och geografi. Etnisk fördelning av ICP som kaukasisk (53,6%), Sydasien (22,6%), Afrikanska (0,6 %), asiatiska (8,4 %) och australiensiska (3,8 %) noterades (8). Bland asierna visade sig asiatiska med indiskt ursprung 1,24 %, pakistanskt ursprung på 1,46 % och vita på 0,62 % visa att indianer och pakistanskt ursprung av asiatiskt ursprung har en högre prevalens än vita. När det gäller den geografiska fördelningen av ICP varierar förekomsten av ICP från 0,1 till 15,6 % av alla graviditeter, med de högsta fallen i Chile, Sydasien, Amerika och Skandinavien. När det gäller enskilda länder som Chile, 9 %, Kanada, 0,07 %, Kina, 0,32 % och norra Kalifornien, rapporterades en incidens på 1,9 %. Det är vanligare i Sydamerika jämfört med andra nordeuropeiska kontinenter. Incidensen av ICP rapporterades som 0,5-1,5 % av graviditeterna i Finland. Eftersom denna studie kommer att göras bland den indiska befolkningen, rapporteras bördan av ICP i Indien som Punjab på 3,1 %, Chandigarh med 4,8 %, Delhi med 0,79 %, Nepal med 1,1,5 %, Västbengalen på 3,3 %, Lucknow 2,8 %, vilket indikerar ett akut behov av att fokusera och ta reda på kostnadseffektiv och tidig prognos och diagnos av ICP.

ICP är ett multifaktoriellt sjukdomssamspel mellan genetiska, miljömässiga och hormonella faktorer. Vanliga riskfaktorer är anamnesen av användning av p-piller (OCP), tvillingar, selenbrist, genetiska transportördefekter och återfall under den efterföljande graviditeten. Patienter diagnostiseras vanligtvis under andra och tredje trimestern, med ökad incidens på vintern. Genetiska faktorer bidrar som riskfaktorer för ICP inklusive mutation i ATP-bindande kassettfamilj som ATP-bindande kassettunderfamilj B medlem 4(ABCB4), ATP-bindande kassett, underfamilj B medlem 11(ABCB11), ATPase Phospholipid Transporting 8B1(ATP8B1), ATP Binding Cassette Subfamily C Member 2(ABCC2), och tight junction protein 2(TJP2) gener. Gallan består huvudsakligen av gallsalt, organiska anjoner, elektrolyter, fosfatidylkolin och kolesterol. Dessa komponenter transporteras genom aktiv process mot koncentrationsgradienten av specifika transportörer såsom gallsaltexportpump (BSEP), natriumtaurocholate co-transporting polypeptide (NTCP), huvudtransportör för utsöndring av gallsyror från hepatocyter till galla hos människor. En studie på deoxiribonukleinsyra (DNA) av den italienska befolkningen med hjälp av polymeraskedjereaktion (PCR) och automatiserad sekvensering. De hittade fem nya varianter av mutation i ABCB4 och ABCB11 och bekräftade den statistiskt signifikanta känsligheten för ICP. Miljöfaktorer associerade med ICP inkluderar säsongsvariationer, selenbrist och D-vitaminbrist. Hormonella faktorer som östrogennivå, sulfaterat progesteron, intag av p-piller och hormonella förändringar i andra trimestern hos gravida kvinnor kan tillskrivas som riskfaktorer för ICP. I urinen hos gravida kvinnor med ICP korrelerar sulfaterat progesteron med ICPs svårighetsgrad. Förutom dessa är andra riskfaktorer ansvariga för ICP, och de fann ett statiskt signifikant samband mellan pregestationell diabetes, tobaksanvändning, historia av kolecystektomi, historia av ICP under en tidigare graviditet och graviditetsinducerad hypertoni (PIH).

Placental expression av gener på grund av placenta hypoxi och proteiner relaterade till apoptos, oxidativ stress, lipidmetabolism, cellproliferation och immunologiskt svar är associerade med ICP. Ökade totala serum-BA och förändringar i BA-profil vänder den transplacentala BA(gallsyror)-gradienten och ökade inflammatoriska cytokiner som interleukin 4(IL4), interleukin 6(IL6), interleukin 12 (IL12) och tumörnekrosfaktor (TNF) orsakar andnöd hos spädbarn och för tidig förlossning. Immunsvar, vaskulär endoteltillväxtfaktor (VGEF) signalväg och G-proteinkopplad receptorsignalering var de vanligaste regulatoriska generna som var ansvariga för inflammatorisk respons, vaskulogenes och angiogenes, alla väsentliga i ICP-patogenes. Autotaxin (ATX) är lysofosfatidinsyra (LPA) väsentlig för angiogenes och neuronal utveckling under embryogenes, cellulär motilitet, proliferation och lymfocyter. ATX-nivåer rapporteras öka under graviditeten och korrelerar positivt med graviditetsåldern. LPA- och ATX-nivåerna var signifikant högre i ICP. En stor prospektiv studie i Sverige avslöjade allvarliga perinatala utfall av ICP som spontana prematur förlossningar, asfyxihändelser, mekoniumfärgning av fostervatten och placenta- och membranförändringar inträffade inte förrän nivån av serumgallsyra nådde >40umol/L. ICP är en graviditetsrelaterad störning som förväntas gå över efter förlossningen. Populationsbaserade kohortstudier visade dock att ICP fungerar som en riskfaktor för lever- och gallsjukdom även efter avslutad graviditet. Ett signifikant samband mellan hepatit C-virus (HCV), icke-alkoholisk leversjukdom, gallsten och kolelithiasis, med ökad risk för icke-alkoholisk pankreatit hos kvinnor, observerades hos kvinnor med ICP. En populationsbaserad kohortstudie, med en på 0,32%-0,58% av ICP i Sverige, ger en signifikant riskassociation av ICP med graviditetsdiabetes, havandeskapsförgiftning och ett icke-signifikant samband med postpartumblödning. Totalt antal gallsyror i serum >40 mmol/l som allvarlig ICP och associerad med ökad risk för graviditetsdiabetes mellitus (GDM), graviditetsinducerad hypertoni (PIH) rapporterades och hanterades med ursodeoxicholsyra (UDCA).

Vissa terapeutiska medel som ursodeoxicholsyra (UDCA), rifampicin, antihistaminläkemedel, vitamin K och några lokala mjukgörande medel har använts för att lindra nattlig klåda/klåda vid ICP. Vissa försök relaterade till att minska det negativa perinatala resultatet av ICP gjordes med administrering av UDCA, dexametason, kolestyramin, S-adenosylmetionin (SAMe), plasmaferes och fisktillskott. UDCA är för närvarande det mest effektiva terapeutiska medlet som används i klinisk praxis för att hantera ICP. Flera metaanalyser med observationsstudier eller randomiserade studier har gjorts på effektiviteten av UDCA, men resultaten är tvetydiga. Dexametason, rifampicin, SAMe och kolestyramin har också vissa roller i hanteringen av ICP. Det är dock oklart att minska klåda och andra negativa perinatala utfall under graviditeten. UDCA var effektivt för att förbättra den kliniska presentationen, normalisering av serumprofilen och en signifikant minskning av mekoniumfärgning, spontan födsel eller fosterbesvär jämfört med kontroll-/placebogruppen. Moderns totala serum-BA är signifikant associerade med minskad spädbarnsstorlek och är små för graviditetsåldern. Eftersom ICP är den mest typiska graviditetsrelaterade leversjukdomen, har multifaktoriella riskfaktorer, har oklar etiopatogenes och resulterar i ogynnsamma perinatala utfall. Klåda kan avsevärt försämra patientens livskvalitet som gravid och orsaka sömnbrist och psykiskt lidande. Endast ett fåtal studier har gjorts i Indien angående ICP, varav de flesta är relaterade till referensintervallet för totala BA och prevalensen av ICP. Det finns inga indiska data om hur ICP påverkar livskvaliteten för en gravid kvinna eller prospektiv bedömning av genetisk risk och gallsyrametabolism. Så målet är att bestämma gallsyraprofilen och relaterade metaboliter i serum, identifiera prognostiska markörer för ICP och bedöma relaterade riskfaktorer, inklusive effekten av medicinering och livskvaliteten för patienter med ICP. Denna forskning kommer att prospektivt utvärdera perinatala resultat och genetiska riskfaktorer, som har betydelse för neonatal hälsa. Med tanke på symptomen och svårighetsgraden av klåda kommer de faktorer som påverkar sjukdomsförloppet hos gravida kvinnor som lider av ICP också att utvärderas.