Pirtobrutinib a Venetoclax u Waldenströmovy makroglobulinémie

Kritéria pro zařazení:

Aby byli účastníci způsobilí k účasti, musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření. Screeningová hodnocení včetně souhlasu, fyzikálního vyšetření a laboratorních hodnocení budou provedena do 30 dnů před 1. cyklem dne 1. Biopsie kostní dřeně a aspirát a CT C/A/P budou provedeny do 90 dnů před 1. cyklem dne 1.

• Klinickopatologická diagnóza Waldenströmovy makroglobulinémie, včetně MYD88 Wild-Type.

• Alespoň 1 předchozí linie léčby.

  • Předchozí kovalentní inhibitor BTK je povolen, i když je u této látky dokumentována předchozí progrese.
  • Předchozí venetoklax je povolen, pokud účastník neprokázal progresi během užívání tohoto prostředku.

• Symptomatické onemocnění splňující kritéria pro léčbu pomocí kritérií konsenzuálního panelu z druhého mezinárodního workshopu o WM. Alespoň jedno z následujících:

  --Ústavní příznaky

  • Opakující se horečka
  • Noční pocení
  • Únava
  • Ztráta váhy
  • Progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie nebo splenomegalie
  • Hemoglobin ≤ 10 g/dl
  • Počet krevních destiček ≤ 100 k/ul
  • Hyperviskozitní syndrom
  • Symptomatická periferní neuropatie
  • Systémová amyloidóza
  • Renální insuficience
  • Symptomatická kryoglobulinémie
• Věk 18 let nebo starší
• Měřitelné onemocnění, definované jako přítomnost paraproteinu imunoglobulinu M (IgM) s minimální hladinou IgM v séru > 2násobek horní hranice normy.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)
• Ženy ve fertilním věku: Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí souhlasit se současným užíváním dvou spolehlivých forem antikoncepce nebo musí mít nebo budou mít úplnou abstinenci od heterosexuálního styku během následujících časových období souvisejících s touto studií: 1) během účasti ve studii; a 2) po dobu alespoň 6 měsíců po přerušení studie. FCBP musí být v případě potřeby odkázán na kvalifikovaného poskytovatele antikoncepčních metod.
• Muži musí souhlasit s použitím latexového kondomu během sexuálního kontaktu se ženou ve fertilním věku (FCBP), i když měli úspěšnou vazektomii 1) během účasti ve studii; a 2) po dobu alespoň 6 měsíců po přerušení studie.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 750/ul, pacient může zapsat pod tuto hranici, pokud je zdokumentováno postižení kostní dřeně považované za narušení krvetvorby
  • Krevní destičky ≥50 000/ul nevyžadující transfuzní podporu; pacient se může zapsat pod tuto hranici, pokud je zdokumentováno postižení kostní dřeně považované za narušení krvetvorby
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl nevyžadující transfuzní podporu nebo růstové faktory; pacient se může zapsat pod tuto hranici, pokud je zdokumentováno postižení kostní dřeně, které má za následek narušení krvetvorby nebo hemolýzy
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo ≤ 3 x ULN s prokázaným postižením jater, hemolýzou nebo Gilbertovou chorobou
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institucionální horní hranice normálu nebo ≤ 5 × ULN s prokázaným postižením jater
  • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min při použití Cockcroft/Gaultova vzorce
• Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.
• Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí expozice nekovalentním inhibitorům BTK
• Účastníci, kteří zaznamenali závažnou krvácivou příhodu nebo arytmii stupně > 3 při předchozí léčbě inhibitorem BTK. POZNÁMKA: Velké krvácení je definováno jako krvácení, které má jednu nebo více z následujících vlastností: potenciálně život ohrožující krvácení se známkami nebo příznaky hemodynamického zhoršení; krvácení spojené se snížením hladiny hemoglobinu alespoň o 2 g na decilitr; nebo krvácení v kritické oblasti nebo orgánu (např. retroperitoneální, intraartikulární, perikardiální, epidurální nebo intrakraniální krvácení nebo intramuskulární krvácení s kompartment syndromem).
• Účastníci, kteří přijímají další vyšetřovací agenty.
• Účastnice, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět nebo kojí v době, kdy byly zařazeny do této studie nebo do 6 měsíců od poslední dávky studovaného léku.
• Účastníci se známým lymfomem CNS.
• Účastníci se známou historií viru lidské imunodeficience (HIV) a známou infekcí aktivním cytomegalovirem (CMV).

• Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) na základě níže uvedených kritérií:

  • Virus hepatitidy B (HBV): Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) jsou vyloučeni. Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (antiHBc) a negativním HBsAg vyžadují před zařazením vyhodnocení polymerázové řetězové reakce (PCR) hepatitidy B. Pacienti s hepatitidou B PCR pozitivní budou vyloučeni.
  • Virus hepatitidy C (HCV): pozitivní protilátka proti hepatitidě C. Pokud je výsledek pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, pacient bude muset mít před zařazením negativní výsledek na ribonukleovou kyselinu (RNA) proti hepatitidě C. Pacienti, kteří jsou RNA pozitivní na hepatitidu C, budou vyloučeni.
• Současné podávání warfarinu.
• Současné podávání středně silných nebo silných inhibitorů nebo induktorů cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a/nebo silných inhibitorů p-glykoproteinu (P-gp)
• Souběžná systémová imunosupresivní léčba. Systémové steroidy v dávkách <20 mg prednisonu denně jsou povoleny.
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Aktivní nekontrolovaná systémová bakteriální, virová, plísňová nebo parazitární infekce (s výjimkou plísňové infekce nehtů) nebo jiný klinicky významný aktivní chorobný proces, který podle názoru zkoušejícího a zadavatele činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii. Screening na chronické stavy není nutný.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání.
• Účastníci se známou anamnézou zneužívání alkoholu nebo drog.
• Účastníci s neschopností polykat pilulky a neschopnými dodržovat ambulantní léčbu, laboratorní sledování a požadované návštěvy na klinikách po dobu účasti ve studii
• Aktivní nekontrolovaná autoimunitní cytopenie (např. autoimunitní hemolytická anémie [AIHA], idiopatická trombocytopenická purpura [ITP]), kdy je k udržení adekvátního krevního obrazu vyžadována nová terapie nebo souběžná terapie eskalovaná během 4 týdnů před zařazením do studie.

• Prodloužení intervalu QT korigovaného na srdeční frekvenci (QTcF) > 470 ms na alespoň 2/3 po sobě jdoucích elektrokardiogramů (EKG) a střední hodnota QTcF > 470 ms na všech 3 EKG během screeningu. QTcF se vypočítá pomocí Fridericiova vzorce (QTcF): QTcF=QT/(RR0,33).

  • O nápravu podezření na prodloužení QTcF vyvolaného lékem se lze pokusit podle uvážení zkoušejícího a pouze v případě, že je to klinicky bezpečné, buď vysazením problematického léku, nebo přechodem na jiný lék, o kterém není známo, že by byl spojen s prodloužením QTcF.
  • Povolena oprava podkladového bloku větví (BBB). Poznámka: Pacienti s kardiostimulátorem jsou způsobilí, pokud nemají v anamnéze mdloby nebo klinicky relevantní arytmie při používání kardiostimulátoru

• Významné kardiovaskulární onemocnění definované jako:

  • Nestabilní angina pectoris, popř
  • Infarkt myokardu v anamnéze do 6 měsíců před plánovaným zahájením léčby pirtobrutinibem, popř
  • Dříve dokumentovaná ejekční frakce levé komory (LVEF) jakoukoli metodou ≤ 45 % během 12 měsíců před plánovaným zahájením léčby pirtobrutinibem; hodnocení LVEF pomocí echokardiogramu nebo multigovaného akvizičního (MUGA) skenu během Screeningu by mělo být provedeno u vybraných pacientů podle lékařské indikace, popř.
  • Jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4 definované funkční klasifikací New York Heart Association, popř
  • Nekontrolované nebo symptomatické arytmie
• Předchozí nebo probíhající klinicky významné onemocnění, zdravotní stav, chirurgická anamnéza, fyzikální nález, nález na EKG nebo laboratorní abnormality, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit bezpečnost pacienta; změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování studovaného léčiva; nebo zhoršit hodnocení studijních výsledků
• Účastníci se známou přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku pirtobrutinibu nebo venetoclaxu
• Účastníci s anamnézou nedodržování lékařských režimů.