Pirtobrutinibe e Venetoclax na macroglobulinemia de Waldenström

Critério de inclusão:

Os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar. Avaliações de triagem, incluindo consentimento, exame físico e avaliações laboratoriais, serão feitas dentro de 30 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1. Biópsia e aspirado de medula óssea e CT C/A/P serão feitos dentro de 90 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1.

• Diagnóstico clinicopatológico de Macroglobulinemia de Waldenström, incluindo MYD88 Wild-Type.

• Pelo menos 1 linha de tratamento anterior.

  • O inibidor covalente prévio de BTK é permitido mesmo se a progressão prévia documentada neste agente.
  • Venetoclax anterior é permitido, a menos que o participante tenha documentado a progressão enquanto estava usando este agente.

• Doença sintomática satisfazendo os critérios para tratamento usando os critérios do painel de consenso do Second International Workshop on WM. Pelo menos um dos seguintes:

  --Sintomas constitucionais

  • febre recorrente
  • Suor noturno
  • Fadiga
  • Perda de peso
  • Linfadenopatia progressiva ou sintomática ou esplenomegalia
  • Hemoglobina ≤ 10 g/dL
  • Contagem de plaquetas ≤ 100 k/uL
  • Síndrome de hiperviscosidade
  • Neuropatia periférica sintomática
  • Amiloidose sistêmica
  • Insuficiência renal
  • Crioglobulinemia sintomática
• Idade 18 anos ou mais
• Doença mensurável, definida como a presença de imunoglobulina M (IgM) paraproteína com um nível sérico mínimo de IgM > 2 vezes o limite superior normal.
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)
• Mulheres com potencial para engravidar: Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem concordar em usar duas formas confiáveis ​​de contracepção simultaneamente ou ter ou terão abstinência completa de relações heterossexuais durante os seguintes períodos de tempo relacionados a este estudo: 1) durante a participação no estudo; e 2) por pelo menos 6 meses após a descontinuação do estudo. A FCBP deve ser encaminhada a um fornecedor qualificado de métodos anticoncepcionais, se necessário.
• Os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com uma mulher com potencial para engravidar (FCBP), mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida 1) durante a participação no estudo; e 2) por pelo menos 6 meses após a descontinuação do estudo.

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥750/ uL o paciente pode se inscrever abaixo deste limite se houver envolvimento documentado da medula óssea considerado prejudicial à hematopoiese
  • Plaquetas ≥50.000/uL sem necessidade de suporte transfusional; o paciente pode se inscrever abaixo desse limite se houver envolvimento documentado da medula óssea considerado prejudicial à hematopoiese
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL sem necessidade de suporte transfusional ou fatores de crescimento; o paciente pode se inscrever abaixo desse limite se houver envolvimento documentado da medula óssea considerado como prejudicial à hematopoiese ou hemólise
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN, ou ≤3 x LSN com envolvimento hepático documentado, hemólise ou doença de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × limite superior institucional do normal, ou ≤5 X LSN com envolvimento hepático documentado
  • Depuração de creatinina ≥ 30 ml/min usando a fórmula de Cockcroft/Gault
• Os participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
• Capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Exposição prévia a inibidores não covalentes de BTK
• Participantes que tiveram um evento hemorrágico maior ou arritmia de grau > 3 em tratamento anterior com um inibidor de BTK. NOTA: Sangramento grave é definido como sangramento com uma ou mais das seguintes características: sangramento potencialmente fatal com sinais ou sintomas de comprometimento hemodinâmico; sangramento associado a uma diminuição no nível de hemoglobina de pelo menos 2g por decilitro; ou sangramento em uma área ou órgão crítico (por exemplo, sangramento retroperitoneal, intra-articular, pericárdico, epidural ou intracraniano ou sangramento intramuscular com síndrome compartimental).
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Participantes do sexo feminino que estão grávidas, amamentando ou planejando engravidar ou amamentar enquanto inscritas neste estudo ou dentro de 6 meses da última dose do medicamento do estudo.
• Participantes com linfoma do SNC conhecido.
• Participantes com história conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) e infecção ativa conhecida por citomegalovírus (CMV).

• Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) com base nos critérios abaixo:

  • Vírus da hepatite B (HBV): Pacientes com antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAg) são excluídos. Pacientes com anticorpo nuclear de hepatite B positivo (antiHBc) e HBsAg negativo requerem avaliação de reação em cadeia da polimerase (PCR) de hepatite B antes da inscrição. Serão excluídos os pacientes positivos para PCR para hepatite B.
  • Vírus da hepatite C (HCV): anticorpo positivo para hepatite C. Se o resultado do anticorpo para hepatite C for positivo, o paciente precisará ter um resultado negativo para o ácido ribonucléico (RNA) da hepatite C antes da inscrição. Os pacientes que são positivos para RNA de hepatite C serão excluídos.
• Administração concomitante de varfarina.
• Administração concomitante de inibidores ou indutores moderados ou fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/ou inibidores fortes da glicoproteína p (P-gp)
• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante. Esteróides sistêmicos em doses <20 mg de prednisona por dia são permitidos.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Infecção bacteriana, viral, fúngica ou parasitária sistêmica ativa e descontrolada (exceto infecção fúngica nas unhas) ou outro processo de doença ativa clinicamente significativa que, na opinião do Investigador e do Patrocinador, torna indesejável a participação do paciente no estudo. A triagem para condições crônicas não é necessária.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via de administração enteral.
• Participantes com história conhecida de abuso de álcool ou drogas.
• Participantes com incapacidade de engolir comprimidos e incapacidade de cumprir o tratamento ambulatorial, monitoramento laboratorial e visitas clínicas necessárias durante a participação no estudo
• Citopenia autoimune ativa não controlada (por exemplo, anemia hemolítica autoimune [AIHA], púrpura trombocitopênica idiopática [PTI]) em que nova terapia introduzida ou terapia concomitante intensificada nas 4 semanas anteriores à inscrição no estudo é necessária para manter contagens sanguíneas adequadas.

• Prolongamento do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF) > 470 ms em pelo menos 2/3 eletrocardiogramas (ECGs) consecutivos e QTcF médio > 470 ms em todos os 3 ECGs, durante a triagem. O QTcF é calculado usando a Fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF=QT/(RR0,33).

  • A correção da suspeita de prolongamento do QTcF induzido por drogas pode ser tentada a critério do investigador e somente se clinicamente seguro fazê-lo com a descontinuação do medicamento ofensivo ou mudança para outro medicamento não conhecido por estar associado ao prolongamento do QTcF.
  • Correção para bloqueio de ramo subjacente (BBB) ​​permitida. Observação: Pacientes com marcapassos são elegíveis se não tiverem histórico de desmaios ou arritmias clinicamente relevantes durante o uso do marcapasso

• Doença cardiovascular significativa definida como:

  • Angina instável ou
  • História de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do início planejado de pirtobrutinibe, ou
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) previamente documentada por qualquer método de ≤ 45% nos 12 meses anteriores ao início planejado de pirtobrutinibe; a avaliação da FEVE via ecocardiograma ou aquisição multigatada (MUGA) durante a triagem deve ser realizada em pacientes selecionados conforme indicação médica, ou
  • Qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou
  • Arritmias não controladas ou sintomáticas
• Doença clinicamente significativa anterior ou contínua, condição médica, histórico cirúrgico, achado físico, achado de EKG ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, poderia afetar a segurança do paciente; alterar a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção da droga em estudo; ou prejudicar a avaliação dos resultados do estudo
• Participantes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de pirtobrutinibe ou venetoclax
• Participantes com histórico de não cumprimento de regimes médicos.