Pirtobrutinib og Venetoclax i Waldenström Macroglobulinemia

Inklusionskriterier:

Deltagere skal opfylde følgende kriterier for screeningsundersøgelse for at være berettiget til at deltage. Screeningsevalueringer inklusive samtykke, fysisk undersøgelse og laboratorievurderinger vil blive udført inden for 30 dage før cyklus 1 dag 1. Knoglemarvsbiopsi & aspirat og CT C/A/P vil blive udført inden for 90 dage før cyklus 1 dag 1.

• Klinisk patologisk diagnose af Waldenström Macroglobulinemia, herunder MYD88 Wild-Type.

• Mindst 1 tidligere behandlingslinje.

  • Tidligere kovalent BTK-hæmmer er tilladt, selvom forudgående progression er dokumenteret på dette middel.
  • Tidligere venetoclax er tilladt, medmindre deltageren havde dokumenteret progression under behandling med dette middel.

• Symptomatisk sygdom, der opfylder kriterierne for behandling ved hjælp af konsensuspanelkriterier fra den anden internationale workshop om WM. Mindst én af følgende:

  -- Forfatningsmæssige symptomer

  • Tilbagevendende feber
  • Nattesved
  • Træthed
  • Vægttab
  • Progressiv eller symptomatisk lymfadenopati eller splenomegali
  • Hæmoglobin ≤ 10 g/dL
  • Blodpladeantal ≤ 100 k/uL
  • Hyperviskositetssyndrom
  • Symptomatisk perifer neuropati
  • Systemisk amyloidose
  • Nyreinsufficiens
  • Symptomatisk kryoglobulinæmi
• Alder 18 år eller ældre
• Målbar sygdom, defineret som tilstedeværelse af immunoglobulin M (IgM) paraprotein med et minimumsniveau af IgM i serum på > 2 gange den øvre normalgrænse.
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)
• Kvinder i den fødedygtige alder: Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal acceptere at bruge to pålidelige former for prævention samtidigt eller have eller vil have fuldstændig afholdenhed fra heteroseksuelt samleje i de følgende tidsperioder relateret til denne undersøgelse: 1) mens de deltager i undersøgelsen; og 2) i mindst 6 måneder efter afbrydelse af undersøgelsen. FCBP skal henvises til en kvalificeret udbyder af præventionsmetoder, hvis det er nødvendigt.
• Mænd skal acceptere at bruge et latexkondom under seksuel kontakt med en kvinde i den fødedygtige alder (FCBP), selvom de har haft en vellykket vasektomi 1), mens de deltog i undersøgelsen; og 2) i mindst 6 måneder efter afbrydelse af undersøgelsen.

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥750/uL patienten kan tilmelde sig under denne tærskel, hvis der er dokumenteret knoglemarvsinvolvering, der anses for at svække hæmatopoiesen
  • Blodplader ≥50.000/uL, der ikke kræver transfusionsstøtte; patienten kan tilmelde sig under denne tærskel, hvis der er dokumenteret knoglemarvsinvolvering, der anses for at svække hæmatopoiesen
  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL kræver ikke transfusionsstøtte eller vækstfaktorer; patienten kan tilmelde sig under denne tærskel, hvis der er dokumenteret knoglemarvspåvirkning, der anses for at svække hæmatopoiesen eller hæmolyse
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller ≤3 x ULN med dokumenteret leverpåvirkning, hæmolyse eller Gilberts sygdom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionel øvre normalgrænse eller ≤5 X ULN med dokumenteret leverpåvirkning
  • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min ved brug af Cockcroft/Gault formel
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• I stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående eksponering for ikke-kovalente BTK-hæmmere
• Deltagere, der oplevede en større blødningshændelse eller grad > 3 arytmi ved tidligere behandling med en BTK-hæmmer. BEMÆRK: Større blødninger er defineret som blødninger med et eller flere af følgende træk: potentielt livstruende blødning med tegn eller symptomer på hæmodynamisk kompromittering; blødning forbundet med et fald i hæmoglobinniveauet på mindst 2g pr. deciliter; eller blødning i et kritisk område eller organ (f. retroperitoneal, intraartikulær, perikardiel, epidural eller intrakraniel blødning eller intramuskulær blødning med kompartmentsyndrom).
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Kvindelige deltagere, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide eller ammer, mens de er tilmeldt denne undersøgelse eller inden for 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltagere med kendt CNS-lymfom.
• Deltagere med kendt historie med human immundefektvirus (HIV) og kendt aktiv cytomegalovirus (CMV) infektion.

• Kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion baseret på kriterierne nedenfor:

  • Hepatitis B-virus (HBV): Patienter med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) er udelukket. Patienter med positivt hepatitis B-kerneantistof (antiHBc) og negativt HBsAg kræver evaluering af hepatitis B-polymerasekædereaktion (PCR) før optagelse. Patienter, der er hepatitis B PCR-positive, vil blive udelukket.
  • Hepatitis C-virus (HCV): positivt hepatitis C-antistof. Hvis der er et positivt hepatitis C-antistof, skal patienten have et negativt resultat for hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) før tilmelding. Patienter, der er hepatitis C RNA-positive, vil blive udelukket.
• Samtidig administration af warfarin.
• Samtidig administration af moderate eller stærke cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere eller inducere og/eller stærke p-glycoprotein (P-gp) hæmmere
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling. Systemsteroider i doser <20mg prednison pr. dag er tilladt.
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter første dosis af forsøgslægemidlet.
• Aktiv ukontrolleret systemisk bakteriel, viral, svampe- eller parasitinfektion (bortset fra svampe-negleinfektion) eller anden klinisk signifikant aktiv sygdomsproces, som efter Investigator og Sponsorens mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
• Større operation inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker enteral administrationsvej.
• Deltagere med kendt historie med alkohol- eller stofmisbrug.
• Deltagere med manglende evne til at sluge piller og manglende evne til at overholde ambulant behandling, laboratorieovervågning og påkrævede klinikbesøg i løbet af undersøgelsens deltagelse
• Aktiv ukontrolleret autoimmun cytopeni (f.eks. autoimmun hæmolytisk anæmi [AIHA], idiopatisk trombocytopenisk purpura [ITP]), hvor ny terapi introduceres eller samtidig terapi eskalerede inden for de 4 uger før studieindskrivning er påkrævet for at opretholde tilstrækkelige blodtal.

• Forlængelse af QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek på mindst 2/3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer (EKG'er) og gennemsnitlig QTcF > 470 msek på alle 3 EKG'er under screening. QTcF beregnes ved hjælp af Fridericias formel (QTcF): QTcF=QT/(RR0.33).

  • Korrektion af formodet lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse kan forsøges efter investigators skøn og kun hvis det er klinisk sikkert at gøre det med enten seponering af det fornærmende lægemiddel eller skift til et andet lægemiddel, der ikke vides at være forbundet med QTcF-forlængelse.
  • Korrektion for underliggende grenblok (BBB) ​​tilladt. Bemærk: Patienter med pacemakere er berettigede, hvis de ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier, mens de bruger pacemakeren

• Betydelig hjerte-kar-sygdom defineret som:

  • Ustabil angina, eller
  • Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før planlagt start af pirtobrutinib, eller
  • Tidligere dokumenteret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved en hvilken som helst metode på ≤ 45 % i de 12 måneder forud for planlagt start af pirtobrutinib; vurdering af LVEF via ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) scanning under screening bør udføres hos udvalgte patienter som medicinsk indiceret, eller
  • Enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification, eller
  • Ukontrollerede eller symptomatiske arytmier
• Tidligere eller igangværende klinisk signifikant sygdom, medicinsk tilstand, kirurgisk historie, fysisk fund, EKG-fund eller laboratorieabnormitet, der efter investigators mening kan påvirke patientens sikkerhed; ændre absorptionen, distributionen, metabolismen eller udskillelsen af ​​undersøgelseslægemidlet; eller forringe vurderingen af ​​undersøgelsesresultater
• Deltagere med kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i pirtobrutinib eller venetoclax
• Deltagere med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer.