Pirtobrutinib et Venetoclax dans la macroglobulinémie de Waldenström

Critère d'intégration:

Les participants doivent répondre aux critères suivants lors de l'examen de sélection pour pouvoir participer. Les évaluations de dépistage, y compris le consentement, l'examen physique et les évaluations de laboratoire, seront effectuées dans les 30 jours précédant le cycle 1 jour 1. La biopsie et l'aspiration de la moelle osseuse et le CT C/A/P seront effectués dans les 90 jours précédant le cycle 1 jour 1.

• Diagnostic clinicopathologique de la macroglobulinémie de Waldenström, y compris MYD88 Wild-Type.

• Au moins 1 ligne de traitement antérieure.

  • Un inhibiteur covalent antérieur de la BTK est autorisé même si une progression antérieure est documentée sur cet agent.
  • Le vénétoclax antérieur est autorisé à moins que le participant n'ait documenté sa progression sous cet agent.

• Maladie symptomatique répondant aux critères de traitement en utilisant les critères du panel consensuel du Second International Workshop on WM. Au moins un des éléments suivants :

  --Symptômes constitutionnels

  • Fièvre récurrente
  • Sueurs nocturnes
  • Fatigue
  • Perte de poids
  • Lymphadénopathie ou splénomégalie progressive ou symptomatique
  • Hémoglobine ≤ 10 g/dL
  • Numération plaquettaire ≤ 100 k/uL
  • Syndrome d'hyperviscosité
  • Neuropathie périphérique symptomatique
  • Amylose systémique
  • Insuffisance rénale
  • Cryoglobulinémie symptomatique
• 18 ans ou plus
• Maladie mesurable, définie comme la présence de paraprotéine d'immunoglobuline M (IgM) avec un taux minimum d'IgM sérique > 2 fois la limite supérieure normale.
• Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)
• Femmes en âge de procréer : les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent accepter d'utiliser simultanément deux formes fiables de contraception ou avoir ou avoir une abstinence complète de rapports hétérosexuels pendant les périodes suivantes liées à cette étude : 1) pendant leur participation à l'étude ; et 2) pendant au moins 6 mois après l'arrêt de l'étude. Le FCBP doit être référé à un fournisseur qualifié de méthodes contraceptives si nécessaire.
• Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors de contacts sexuels avec une femme en âge de procréer (FCBP) même s'ils ont subi une vasectomie réussie 1) lors de leur participation à l'étude ; et 2) pendant au moins 6 mois après l'arrêt de l'étude.

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 750/uL, le patient peut s'inscrire en dessous de ce seuil s'il existe une atteinte documentée de la moelle osseuse considérée comme altérant l'hématopoïèse
  • Plaquettes ≥ 50 000/uL ne nécessitant pas de soutien transfusionnel ; le patient peut s'inscrire en dessous de ce seuil s'il existe une atteinte documentée de la moelle osseuse considérée comme altérant l'hématopoïèse
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL ne nécessitant pas de soutien transfusionnel ni de facteurs de croissance ; le patient peut s'inscrire en dessous de ce seuil s'il existe une atteinte documentée de la moelle osseuse considérée comme altérant l'hématopoïèse ou l'hémolyse
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN, ou ≤ 3 x LSN avec atteinte hépatique documentée, hémolyse ou maladie de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × limite supérieure institutionnelle de la normale, ou ≤5 X LSN avec atteinte hépatique documentée
  • Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min avec la formule Cockcroft/Gault
• Les participants ayant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Exposition antérieure à des inhibiteurs non covalents de la BTK
• Participants ayant subi un événement hémorragique majeur ou une arythmie de grade > 3 lors d'un traitement antérieur avec un inhibiteur de la BTK. REMARQUE : Une hémorragie majeure est définie comme une hémorragie présentant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : hémorragie potentiellement mortelle avec des signes ou des symptômes de compromis hémodynamique ; saignement associé à une diminution du taux d'hémoglobine d'au moins 2 g par décilitre ; ou saignement dans une zone ou un organe critique (par ex. hémorragie rétropéritonéale, intra-articulaire, péricardique, épidurale ou intracrânienne ou hémorragie intramusculaire avec syndrome des loges).
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les participantes qui sont enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes ou d'allaiter pendant leur inscription à cette étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
• Participants atteints d'un lymphome du SNC connu.
• Participants ayant des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et d'infection active connue à cytomégalovirus (CMV).

• Infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) selon les critères ci-dessous :

  • Virus de l'hépatite B (VHB) : les patients présentant un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif sont exclus. Les patients avec un anticorps anti-hépatite B positif (antiHBc) et un HBsAg négatif nécessitent une évaluation de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'hépatite B avant l'inscription. Les patients positifs à la PCR de l'hépatite B seront exclus.
  • Virus de l'hépatite C (VHC) : anticorps anti-hépatite C positifs. Si le résultat des anticorps anti-hépatite C est positif, le patient devra avoir un résultat négatif pour l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C avant l'inscription. Les patients qui sont positifs pour l'ARN de l'hépatite C seront exclus.
• Administration concomitante de warfarine.
• Administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et/ou d'inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (P-gp)
• Traitement immunosuppresseur systémique concomitant. Les stéroïdes systémiques à des doses < 20 mg de prednisone par jour sont autorisés.
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Infection bactérienne, virale, fongique ou parasitaire systémique active non contrôlée (à l'exception de l'infection fongique des ongles), ou autre processus pathologique actif cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur et du promoteur, rend indésirable la participation du patient à l'essai. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Syndrome de malabsorption ou autre condition qui exclut la voie entérale d'administration.
• Participants ayant des antécédents connus d'abus d'alcool ou de drogues.
• Participants incapables d'avaler des pilules et incapables de se conformer au traitement ambulatoire, à la surveillance en laboratoire et aux visites à la clinique requises pendant la durée de la participation à l'étude
• Cytopénie auto-immune active non contrôlée (par exemple, anémie hémolytique auto-immune [AIHA], purpura thrombocytopénique idiopathique [PTI]) où un nouveau traitement introduit ou un traitement concomitant intensifié dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude est nécessaire pour maintenir une numération globulaire adéquate.

• Allongement de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTcF) > 470 msec sur au moins 2/3 électrocardiogrammes consécutifs (ECG), et QTcF moyen > 470 msec sur les 3 ECG, pendant le dépistage. QTcF est calculé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) : QTcF=QT/(RR0,33).

  • La correction de l'allongement présumé de l'intervalle QTcF induit par le médicament peut être tentée à la discrétion de l'investigateur et uniquement si cela est cliniquement sûr, soit en arrêtant le médicament incriminé, soit en passant à un autre médicament dont on ne sait pas qu'il est associé à l'allongement de l'intervalle QTcF.
  • Correction autorisée pour le bloc de branche sous-jacent (BBB). Remarque : Les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque sont éligibles s'ils n'ont pas d'antécédents d'évanouissement ou d'arythmies cliniquement pertinentes lors de l'utilisation du stimulateur cardiaque

• Maladie cardiovasculaire grave définie comme :

  • angine de poitrine instable, ou
  • Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début prévu du pirtobrutinib, ou
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) précédemment documentée par n'importe quelle méthode ≤ 45 % au cours des 12 mois précédant le début prévu du pirtobrutinib ; l'évaluation de la FEVG par échocardiogramme ou acquisition multigate (MUGA) pendant le dépistage doit être effectuée chez des patients sélectionnés, selon les indications médicales, ou
  • Toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association, ou
  • Arythmies non contrôlées ou symptomatiques
• Maladie, condition médicale, antécédents chirurgicaux, découverte physique, découverte d'électrocardiogramme ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient affecter la sécurité du patient ; modifier l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament à l'étude ; ou nuire à l'évaluation des résultats de l'étude
• Participants présentant une hypersensibilité connue à l'un des excipients du pirtobrutinib ou du vénétoclax
• Participants ayant des antécédents de non-conformité aux régimes médicaux.