Pirtobrutinib och Venetoclax i Waldenström Macroglobulinemia

Inklusionskriterier:

Deltagare måste uppfylla följande kriterier för screeningundersökning för att vara berättigade att delta. Screeningsutvärderingar inklusive samtycke, fysisk undersökning och laboratoriebedömningar kommer att göras inom 30 dagar före cykel 1 dag 1. Benmärgsbiopsi och aspiration och CT C/A/P kommer att göras inom 90 dagar före cykel 1 dag 1.

• Klinisk patologisk diagnos av Waldenström Macroglobulinemia, inklusive MYD88 Wild-Type.

• Minst 1 tidigare behandlingslinje.

  • Tidigare kovalent BTK-hämmare är tillåten även om tidigare progression dokumenterats på detta medel.
  • Tidigare venetoclax är tillåtet såvida inte deltagaren hade dokumenterad progression under behandlingen med detta läkemedel.

• Symtomatisk sjukdom som uppfyller kriterierna för behandling med hjälp av konsensuspanelkriterier från Second International Workshop on WM. Minst ett av följande:

  --Konstitutionella symtom

  • Återkommande feber
  • Nattsvettningar
  • Trötthet
  • Viktminskning
  • Progressiv eller symptomatisk lymfadenopati eller splenomegali
  • Hemoglobin ≤ 10 g/dL
  • Trombocytantal ≤ 100 k/uL
  • Hyperviskositetssyndrom
  • Symtomatisk perifer neuropati
  • Systemisk amyloidos
  • Njurinsufficiens
  • Symtomatisk kryoglobulinemi
• Ålder 18 år eller äldre
• Mätbar sjukdom, definierad som närvaro av immunglobulin M (IgM) paraprotein med en lägsta serum-IgM-nivå på > 2 gånger den övre normalgränsen.
• ECOG-prestandastatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga A)
• Kvinnor i fertil ålder: Kvinnor i fertil ålder (FCBP) måste gå med på att använda två tillförlitliga former av preventivmedel samtidigt eller ha eller kommer att ha fullständig avhållsamhet från heterosexuellt samlag under följande tidsperioder relaterade till denna studie: 1) medan de deltar i studien; och 2) i minst 6 månader efter att studien avslutats. FCBP måste hänvisas till en kvalificerad leverantör av preventivmedel vid behov.
• Män måste gå med på att använda latexkondom under sexuell kontakt med en kvinna i fertil ålder (FCBP) även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi 1) medan de deltog i studien; och 2) i minst 6 månader efter att studien avslutats.

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal ≥750/uL patienten kan registrera sig under denna tröskel om det finns dokumenterad benmärgspåverkan som anses försämra hematopoiesen
  • Trombocyter ≥50 000/uL som inte kräver transfusionsstöd; patienten kan registrera sig under denna tröskel om det finns dokumenterad benmärgspåverkan som anses försämra hematopoiesen
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL som inte kräver transfusionsstöd eller tillväxtfaktorer; patienten kan registrera sig under denna tröskel om det finns dokumenterad benmärgspåverkan som anses försämra hematopoiesen eller hemolysen
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller ≤3 x ULN med dokumenterad leverpåverkan, hemolys eller Gilberts sjukdom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionell övre normalgräns, eller ≤5 X ULN med dokumenterad leverpåverkan
  • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min med Cockcroft/Gault-formeln
• Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.
• Kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Tidigare exponering för icke-kovalenta BTK-hämmare
• Deltagare som upplevde en större blödningshändelse eller grad > 3 arytmi vid tidigare behandling med en BTK-hämmare. OBS: Större blödningar definieras som blödningar som har en eller flera av följande egenskaper: potentiellt livshotande blödning med tecken eller symtom på hemodynamisk kompromiss; blödning i samband med en minskning av hemoglobinnivån med minst 2 g per deciliter; eller blödning i ett kritiskt område eller organ (t.ex. retroperitoneal, intraartikulär, perikardiell, epidural eller intrakraniell blödning eller intramuskulär blödning med kompartmentsyndrom).
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Kvinnliga deltagare som är gravida, ammar eller planerar att bli gravida eller ammar medan de är inskrivna i denna studie eller inom 6 månader efter den senaste dosen av studieläkemedlet.
• Deltagare med känt CNS-lymfom.
• Deltagare med känd historia av humant immunbristvirus (HIV) och känd infektion med aktivt cytomegalovirus (CMV).

• Känd aktiv hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion baserat på kriterierna nedan:

  • Hepatit B-virus (HBV): Patienter med positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) exkluderas. Patienter med positiv hepatit B-kärnantikropp (antiHBc) och negativ HBsAg kräver utvärdering av hepatit B-polymeraskedjereaktion (PCR) före inskrivning. Patienter som är hepatit B PCR-positiva kommer att exkluderas.
  • Hepatit C-virus (HCV): positiv hepatit C-antikropp. Om positiv hepatit C-antikropp resulterar, måste patienten ha ett negativt resultat för hepatit C-ribonukleinsyra (RNA) innan inskrivningen. Patienter som är hepatit C RNA-positiva kommer att exkluderas.
• Samtidig administrering av warfarin.
• Samtidig administrering av måttliga eller starka cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hämmare eller inducerare och/eller starka p-glykoprotein (P-gp) hämmare
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling. Systemsteroider i doser <20mg prednison per dag är tillåtna.
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.
• Aktiv okontrollerad systemisk bakteriell, virus-, svamp- eller parasitisk infektion (förutom svampinfektion), eller annan kliniskt signifikant aktiv sjukdomsprocess som enligt utredaren och sponsorn gör det oönskat för patienten att delta i prövningen. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.
• Stor operation inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.
• Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg.
• Deltagare med känd historia av alkohol- eller drogmissbruk.
• Deltagare med oförmåga att svälja piller och oförmåga att följa poliklinisk behandling, laboratorieövervakning och nödvändiga klinikbesök under hela studiedeltagandet
• Aktiv okontrollerad autoimmun cytopeni (t.ex. autoimmun hemolytisk anemi [AIHA], idiopatisk trombocytopenisk purpura [ITP]) där ny terapi introduceras eller samtidig terapi eskalerade inom 4 veckor före studieregistreringen krävs för att upprätthålla adekvata blodvärden.

• Förlängning av QT-intervallet korrigerat för hjärtfrekvens (QTcF) > 470 ms på minst 2/3 på varandra följande elektrokardiogram (EKG), och medel-QTcF > 470 ms på alla 3 EKG, under screening. QTcF beräknas med Fridericias formel (QTcF): QTcF=QT/(RR0.33).

  • Korrigering av misstänkt läkemedelsinducerad QTcF-förlängning kan försökas efter utredarens gottfinnande och endast om det är kliniskt säkert att göra det med antingen utsättande av det felande läkemedlet eller byte till ett annat läkemedel som inte är känt för att vara associerat med QTcF-förlängning.
  • Korrigering för underliggande grenblock (BBB) ​​tillåten. Obs: Patienter med pacemaker är berättigade om de inte har någon historia av svimning eller kliniskt relevanta arytmier när de använder pacemakern

• Signifikant kardiovaskulär sjukdom definierad som:

  • Instabil angina, eller
  • Anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader före planerad start av pirtobrutinib, eller
  • Tidigare dokumenterad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) med någon metod på ≤ 45 % under de 12 månaderna före planerad start av pirtobrutinib; bedömning av LVEF via ekokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning under screening bör utföras på utvalda patienter enligt medicinsk indikation, eller
  • Varje klass 3 eller 4 hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification, eller
  • Okontrollerade eller symtomatiska arytmier
• Tidigare eller pågående kliniskt signifikant sjukdom, medicinskt tillstånd, kirurgisk historia, fysiskt fynd, EKG-fynd eller laboratorieavvikelse som, enligt utredarens åsikt, kan påverka patientens säkerhet; ändra absorptionen, distributionen, metabolismen eller utsöndringen av studieläkemedlet; eller försämra bedömningen av studieresultat
• Deltagare med känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i pirtobrutinib eller venetoclax
• Deltagare med en historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer.