Pirtobrutinibi ja Venetoclax Waldenströmin makroglobulinemiassa

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistujien on täytettävä seuraavat seulontatutkimuksen kriteerit voidakseen osallistua. Seulontaarvioinnit, mukaan lukien suostumus, fyysinen koe ja laboratorioarvioinnit, tehdään 30 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1. Luuydinbiopsia ja aspiraatio sekä CT C/A/P tehdään 90 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1.

• Waldenströmin makroglobulinemian kliinispatologinen diagnoosi, mukaan lukien MYD88 villityyppi.

• Vähintään 1 aikaisempi hoitolinja.

  • Aiempi kovalenttinen BTK-inhibiittori on sallittu, vaikka tämän aineen aiempi eteneminen olisi dokumentoitu.
  • Aiempi venetoklaksi on sallittu, ellei osallistuja ole dokumentoinut etenemistä tämän aineen käytön aikana.

• Oireellinen sairaus, joka täyttää hoidon kriteerit toisen kansainvälisen WM-työpajan konsensuspaneelikriteereillä. Ainakin yksi seuraavista:

  -- Perustuslailliset oireet

  • Toistuva kuume
  • Yöhikoilut
  • Väsymys
  • Painonpudotus
  • Progressiivinen tai oireellinen lymfadenopatia tai splenomegalia
  • Hemoglobiini ≤ 10 g/dl
  • Verihiutalemäärä ≤ 100 k/uL
  • Hyperviskositeetti-oireyhtymä
  • Oireinen perifeerinen neuropatia
  • Systeeminen amyloidoosi
  • Munuaisten vajaatoiminta
  • Oireinen kryoglobulinemia
• Ikä 18 vuotta tai vanhempi
• Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään immunoglobuliini M (IgM) -paraproteiinin läsnäoloksi, jonka seerumin IgM-taso on vähintään 2 kertaa normaalin yläraja.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤2 (Karnofsky ≥60 %, katso liite A)
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset: Hedelmällisessä iässä olevien naisten (FCBP) on suostuttava käyttämään kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tai heillä on tai tulee olemaan täydellinen pidättäytyminen heteroseksuaalisesta yhdynnästä seuraavien tähän tutkimukseen liittyvien ajanjaksojen aikana: 1) tutkimukseen osallistumisen aikana; ja 2) vähintään 6 kuukauden ajan tutkimuksen lopettamisen jälkeen. FCBP on tarvittaessa lähetettävä pätevän ehkäisymenetelmien toimittajan puoleen.
• Miesten on suostuttava käyttämään lateksikondomia seksuaalisessa kanssakäymisessä hedelmällisessä iässä olevan naisen (FCBP) kanssa, vaikka heille olisi tehty onnistunut vasektomia 1) tutkimukseen osallistuessaan; ja 2) vähintään 6 kuukauden ajan tutkimuksen lopettamisen jälkeen.

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 750/uL potilas voi ilmoittautua tämän kynnyksen alapuolelle, jos on todistettu luuytimen vaikutus hematopoieesia heikentävän
  • Verihiutaleet ≥50 000/uL, jotka eivät vaadi verensiirtotukea; potilas voi ilmoittautua tämän kynnyksen alapuolelle, jos on dokumentoitua luuytimen toimintaa, jonka katsotaan heikentävän hematopoieesia
  • Hemoglobiini ≥ 8 g/dl, joka ei vaadi verensiirtotukea tai kasvutekijöitä; potilas voi ilmoittautua tämän kynnyksen alapuolelle, jos on dokumentoitu luuytimen vaikutus, jonka katsotaan heikentävän hematopoieesia tai hemolyysiä
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN tai ≤ 3 x ULN ja dokumentoitu maksavaurio, hemolyysi tai Gilbertin tauti
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × normaalin laitoksen yläraja tai ≤ 5 X ULN ja dokumentoitu maksan toimintahäiriö
  • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min käyttäen Cockcroft/Gault-kaavaa
• Osallistujat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
• Pystyy noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi altistuminen ei-kovalenttisille BTK-estäjille
• Osallistujat, jotka kokivat suuren verenvuototapahtuman tai asteen > 3 rytmihäiriön aiemman BTK-estäjän hoidon aikana. HUOMAUTUS: Suuri verenvuoto määritellään verenvuodoksi, jolla on yksi tai useampi seuraavista piirteistä: mahdollisesti hengenvaarallinen verenvuoto, johon liittyy hemodynaamisen häiriön merkkejä tai oireita; verenvuoto, joka liittyy hemoglobiinitason laskuun vähintään 2 g/desilitra; tai verenvuotoa kriittisellä alueella tai elimessä (esim. retroperitoneaalinen, nivelensisäinen, perikardiaalinen, epiduraalinen tai kallonsisäinen verenvuoto tai intramuskulaarinen verenvuoto, johon liittyy osastosyndrooma).
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Naispuoliset osallistujat, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tai imetystä osallistuessaan tähän tutkimukseen tai 6 kuukauden sisällä viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Osallistujat, joilla on tunnettu keskushermoston lymfooma.
• Osallistujat, joilla tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) ja aktiivinen sytomegalovirus (CMV) -infektio.

• Tunnettu aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio seuraavien kriteerien perusteella:

  • Hepatiitti B -virus (HBV): Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), suljetaan pois. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (antiHBc) ja negatiivinen HBsAg, tarvitsevat hepatiitti B -polymeraasiketjureaktion (PCR) arvioinnin ennen rekisteröintiä. Potilaat, jotka ovat hepatiitti B PCR -positiivisia, suljetaan pois.
  • C-hepatiittivirus (HCV): positiivinen hepatiitti C -vasta-aine. Jos hepatiitti C -vasta-ainetulos on positiivinen, potilaalla on oltava negatiivinen tulos C-hepatiitti ribonukleiinihapon (RNA) suhteen ennen rekisteröintiä. Potilaat, jotka ovat hepatiitti C RNA -positiivisia, suljetaan pois.
• Varfariinin samanaikainen anto.
• Keskivaikeiden tai vahvojen sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) estäjien tai indusoijien ja/tai vahvojen p-glykoproteiinin (P-gp) estäjien samanaikainen anto
• Samanaikainen systeeminen immunosuppressanttihoito. Järjestelmän steroidit annoksina < 20 mg prednisonia päivässä ovat sallittuja.
• Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Aktiivinen hallitsematon systeeminen bakteeri-, virus-, sieni- tai loisinfektio (paitsi kynsien sienitulehdus) tai muu kliinisesti merkittävä aktiivinen sairausprosessi, joka tutkijan ja sponsorin mielestä tekee potilaan osallistumisen tutkimukseen epätoivottavaksi. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Imeytymishäiriö tai muu tila, joka estää enteraalisen antoreitin.
• Osallistujat, joilla on tiedossa alkoholin tai huumeiden väärinkäyttöä.
• Osallistujat, jotka eivät pysty nielemään pillereitä ja jotka eivät pysty noudattamaan avohoitoa, laboratorioseurantaa ja vaadittuja klinikkakäyntejä tutkimukseen osallistumisen ajan
• Aktiivinen hallitsematon autoimmuunisytopenia (esim. autoimmuuni hemolyyttinen anemia [AIHA], idiopaattinen trombosytopeeninen purppura [ITP]), jossa uusi hoito aloitettiin tai samanaikainen hoito on lisääntynyt 4 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista, jotta riittävät verenkuvat säilyvät.

• QT-ajan pidentyminen korjattu syke (QTcF) > 470 ms vähintään 2/3 peräkkäisessä EKG:ssä ja keskimääräinen QTcF > 470 ms kaikissa kolmessa EKG:ssä seulonnan aikana. QTcF lasketaan Friderician kaavalla (QTcF): QTcF=QT/(RR0.33).

  • Epäillyn lääkkeen aiheuttaman QTcF-ajan pitenemisen korjaamista voidaan yrittää tutkijan harkinnan mukaan ja vain, jos se on kliinisesti turvallista joko lopettamalla loukkaavan lääkkeen käyttö tai vaihtamalla toiseen lääkkeeseen, jonka ei tiedetä liittyvän QTcF-ajan pidentymiseen.
  • Korjaus alla olevaan nippuhaaralohkoon (BBB) ​​sallittu. Huomautus: Potilaat, joilla on sydämentahdistin, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole aiemmin ollut pyörtymistä tai kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä sydämentahdistimen käytön aikana.

• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus määritellään seuraavasti:

  • Epästabiili angina pectoris tai
  • Aiempi sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen suunniteltua pirtobrutinibihoidon aloittamista tai
  • Aiemmin dokumentoitu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) millä tahansa menetelmällä ≤ 45 % 12 kuukauden aikana ennen suunniteltua pirtobrutinibihoidon aloittamista; LVEF-arviointi sydämen kaikukuvauksella tai moniportaisella kuvauksella (MUGA-skannauksella) seulonnan aikana tulee suorittaa valituille potilaille lääketieteellisten aiheiden mukaan, tai
  • Mikä tahansa luokan 3 tai 4 sydänsairaus, sellaisena kuin se on määritelty New York Heart Associationin toiminnallisessa luokituksessa, tai
  • Hallitsemattomat tai oireenmukaiset rytmihäiriöt
• Aiempi tai meneillään oleva kliinisesti merkittävä sairaus, lääketieteellinen tila, leikkaushistoria, fyysinen löydös, EKG-löydös tai laboratoriopoikkeavuus, joka tutkijan mielestä voisi vaikuttaa potilaan turvallisuuteen; muuttaa tutkittavan lääkkeen imeytymistä, jakautumista, metaboliaa tai erittymistä; tai heikentää opintojen tulosten arviointia
• Osallistujat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä jollekin pirtobrutinibin tai venetoklaxin apuaineille
• Osallistujat, jotka eivät ole noudattaneet lääketieteellisiä hoito-ohjeita.