Pirtobrutinib und Venetoclax bei Waldenström-Makroglobulinämie

Einschlusskriterien:

Die Teilnehmer müssen die folgenden Kriterien bei der Screening-Untersuchung erfüllen, um zur Teilnahme berechtigt zu sein. Screening-Auswertungen einschließlich Einwilligung, körperliche Untersuchung und Laboruntersuchungen werden innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 durchgeführt. Knochenmarkbiopsie und -aspiration sowie CT C/A/P werden innerhalb von 90 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 durchgeführt.

• Klinisch-pathologische Diagnose von Waldenström-Makroglobulinämie, einschließlich MYD88-Wildtyp.

• Mindestens 1 vorherige Behandlungslinie.

  • Ein vorheriger kovalenter BTK-Hemmer ist erlaubt, auch wenn eine vorherige Progression unter diesem Mittel dokumentiert ist.
  • Vorheriges Venetoclax ist zulässig, es sei denn, der Teilnehmer hatte während der Einnahme dieses Mittels eine dokumentierte Progression.

• Symptomatische Erkrankung, die die Kriterien für die Behandlung erfüllt, wobei die Kriterien des Konsensgremiums des Zweiten Internationalen Workshops zu MW verwendet werden. Mindestens eines der folgenden:

  - Konstitutionelle Symptome

  • Wiederkehrendes Fieber
  • Nachtschweiß
  • Ermüdung
  • Gewichtsverlust
  • Progressive oder symptomatische Lymphadenopathie oder Splenomegalie
  • Hämoglobin ≤ 10 g/dl
  • Thrombozytenzahl ≤ 100 k/uL
  • Hyperviskositätssyndrom
  • Symptomatische periphere Neuropathie
  • Systemische Amyloidose
  • Niereninsuffizienz
  • Symptomatische Kryoglobulinämie
• Alter 18 Jahre oder älter
• Messbare Erkrankung, definiert als Vorhandensein von Immunglobulin M (IgM)-Paraprotein mit einem minimalen Serum-IgM-Spiegel von > 2-mal der oberen Normgrenze.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)
• Frauen im gebärfähigen Alter: Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen zustimmen, gleichzeitig zwei zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden oder während der folgenden Zeiträume im Zusammenhang mit dieser Studie völlig abstinent vom heterosexuellen Verkehr zu sein oder zu sein: 1) während der Teilnahme an der Studie; und 2) für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Studie. FCBP muss bei Bedarf an einen qualifizierten Anbieter von Verhütungsmethoden überwiesen werden.
• Männer müssen zustimmen, während des sexuellen Kontakts mit einer Frau im gebärfähigen Alter (FCBP) ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn sie sich während der Teilnahme an der Studie einer erfolgreichen Vasektomie 1) unterzogen haben; und 2) für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Studie.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 750/μl. Der Patient kann unterhalb dieser Schwelle aufgenommen werden, wenn eine dokumentierte Knochenmarkbeteiligung vorliegt, von der angenommen wird, dass sie die Hämatopoese beeinträchtigt
  • Blutplättchen ≥50.000/μl benötigen keine Transfusionsunterstützung; Der Patient kann sich unterhalb dieser Schwelle anmelden, wenn eine dokumentierte Beteiligung des Knochenmarks vorliegt, von der angenommen wird, dass sie die Hämatopoese beeinträchtigt
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl, keine Transfusionsunterstützung oder Wachstumsfaktoren erforderlich; Der Patient kann unterhalb dieser Schwelle aufgenommen werden, wenn eine dokumentierte Beteiligung des Knochenmarks vorliegt, von der angenommen wird, dass sie die Hämatopoese oder Hämolyse beeinträchtigt
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder ≤ 3 x ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung, Hämolyse oder Gilbert-Krankheit
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder ≤5 × ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung
  • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min mit Cockcroft/Gault-Formel
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
• Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Exposition gegenüber nicht-kovalenten BTK-Inhibitoren
• Teilnehmer, bei denen unter vorheriger Behandlung mit einem BTK-Inhibitor ein schweres Blutungsereignis oder eine Arrhythmie > 3. Grades aufgetreten ist. HINWEIS: Eine schwere Blutung ist definiert als eine Blutung mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale: potenziell lebensbedrohliche Blutung mit Anzeichen oder Symptomen einer hämodynamischen Beeinträchtigung; Blutungen im Zusammenhang mit einer Abnahme des Hämoglobinspiegels um mindestens 2 g pro Deziliter; oder Blutungen in einem kritischen Bereich oder Organ (z. retroperitoneale, intraartikuläre, perikardiale, epidurale oder intrakranielle Blutung oder intramuskuläre Blutung mit Kompartmentsyndrom).
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Weibliche Teilnehmer, die während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger sind, stillen oder planen, schwanger zu werden oder zu stillen.
• Teilnehmer mit bekanntem ZNS-Lymphom.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) und bekannter aktiver Cytomegalovirus (CMV)-Infektion.

• Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) basierend auf den folgenden Kriterien:

  • Hepatitis-B-Virus (HBV): Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind ausgeschlossen. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper (antiHBc) und negativem HBsAg benötigen vor der Aufnahme eine Hepatitis-B-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Untersuchung. Patienten, die Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
  • Hepatitis-C-Virus (HCV): positiver Hepatitis-C-Antikörper. Wenn ein positives Ergebnis für Hepatitis-C-Antikörper vorliegt, muss der Patient vor der Registrierung ein negatives Ergebnis für Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) haben. Patienten, die Hepatitis-C-RNA-positiv sind, werden ausgeschlossen.
• Gleichzeitige Gabe von Warfarin.
• Gleichzeitige Verabreichung von mäßigen oder starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren oder -Induktoren und/oder starken P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren
• Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie. Systemsteroide in Dosen < 20 mg Prednison pro Tag sind erlaubt.
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Aktive unkontrollierte systemische bakterielle, virale, pilzliche oder parasitäre Infektion (außer Nagelpilzinfektion) oder ein anderer klinisch signifikanter aktiver Krankheitsprozess, der es nach Meinung des Prüfarztes und des Sponsors für den Patienten unerwünscht macht, an der Studie teilzunehmen. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Teilnehmer, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken und die ambulante Behandlung, Laborüberwachung und erforderliche Klinikbesuche für die Dauer der Studienteilnahme nicht einhalten können
• Aktive unkontrollierte autoimmune Zytopenie (z. B. autoimmune hämolytische Anämie [AIHA], idiopathische thrombozytopenische Purpura [ITP]), bei der innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss eine neue Therapie eingeführt oder die Begleittherapie eskaliert wurde, ist erforderlich, um ein angemessenes Blutbild aufrechtzuerhalten.

• Verlängerung des herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTcF) > 470 ms bei mindestens 2/3 aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen (EKGs) und mittleres QTcF > 470 ms bei allen 3 EKGs während des Screenings. QTcF wird anhand der Fridericia-Formel (QTcF) berechnet: QTcF=QT/(RR0,33).

  • Eine Korrektur einer vermuteten arzneimittelinduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfarztes und nur dann versucht werden, wenn dies klinisch unbedenklich ist, indem entweder das betreffende Medikament abgesetzt oder auf ein anderes Medikament umgestellt wird, von dem nicht bekannt ist, dass es mit einer QTcF-Verlängerung in Zusammenhang steht.
  • Korrektur für zugrunde liegenden Schenkelblock (BBB) ​​erlaubt. Hinweis: Patienten mit Herzschrittmachern kommen in Frage, wenn bei ihnen während der Verwendung des Herzschrittmachers keine Ohnmacht oder klinisch relevante Arrhythmien aufgetreten sind

• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung definiert als:

  • Instabile Angina, oder
  • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor dem geplanten Start von Pirtobrutinib oder
  • Zuvor dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) mit einer beliebigen Methode von ≤ 45 % in den 12 Monaten vor dem geplanten Beginn der Pirtobrutinib-Behandlung; Die Bewertung der LVEF mittels Echokardiogramm oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan während des Screenings sollte bei ausgewählten Patienten nach medizinischer Indikation durchgeführt werden, oder
  • Jede Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder
  • Unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien
• Frühere oder anhaltende klinisch signifikante Krankheit, medizinischer Zustand, chirurgische Vorgeschichte, körperlicher Befund, EKG-Befund oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen könnten; die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments verändern; oder die Bewertung von Studienergebnissen beeinträchtigen
• Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Pirtobrutinib oder Venetoclax
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien.