ワルデンストレームマクログロブリン血症におけるピルトブルチニブとベネトクラクス

包含基準:

参加者は、参加資格を得るために、スクリーニング検査で以下の基準を満たしている必要があります。 同意、身体検査、臨床検査評価を含むスクリーニング評価は、サイクル 1 の 1 日目の前 30 日以内に行われます。骨髄生検と吸引、および CT C/A/P は、サイクル 1 の 1 日目の前の 90 日以内に行われます。

• MYD88 野生型を含む Waldenström Macroglobulinemia の臨床病理学的診断。

• 少なくとも1回の前治療。

  • -以前の共有結合BTK阻害剤は、この薬剤に関する以前の進行が記録されている場合でも許可されます。
  • 参加者がこのエージェントの使用中に進行を文書化していない限り、以前のベネトクラクスは許可されます。

• -WMに関する第2回国際ワークショップのコンセンサスパネル基準を使用した治療基準を満たす症候性疾患。 以下の少なくとも 1 つ:

  -- 体質症状

  • 再発性発熱
  • 寝汗
  • 倦怠感
  • 減量
  • 進行性または症候性のリンパ節腫脹または脾腫
  • ヘモグロビン≤10g/dL
  • 血小板数 ≤ 100 k/uL
  • 過粘稠度症候群
  • 症候性末梢神経障害
  • 全身性アミロイドーシス
  • 腎不全
  • 症候性クリオグロブリン血症
• 年齢 18歳以上
• -免疫グロブリンM（IgM）パラプロテインの存在として定義される測定可能な疾患。最小血清IgMレベルは正常上限の2倍を超えています。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤2（カルノフスキー≥60％、付録Aを参照）
• -出産の可能性のある女性：出産の可能性のある女性（FCBP）は、2つの信頼できる避妊法を同時に使用することに同意する必要があります。または、この研究に関連する次の期間中、異性愛者の性交を完全に控える、または控える予定です。1）研究に参加している間。および 2) 研究中止後、少なくとも 6 か月間。 FCBP は、必要に応じて、避妊方法の認定プロバイダーに紹介する必要があります。
• 男性は、精管切除が成功した場合でも、出産の可能性のある女性（FCBP）との性的接触中にラテックスコンドームを使用することに同意する必要があります 1）研究に参加している間。および 2) 研究中止後、少なくとも 6 か月間。

• 参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • -好中球の絶対数≧750 / uL 造血を損なうと考えられる骨髄の関与が文書化されている場合、患者はこの閾値未満で登録することができます
  • 輸血サポートを必要としない血小板≧50,000/uL;造血を損なうと考えられる骨髄の関与が記録されている場合、患者はこの閾値未満で登録することができます
  • -輸血サポートまたは成長因子を必要としないヘモグロビン≥8 g / dL; -造血または溶血を損なうと考えられる骨髄の関与が記録されている場合、患者はこの閾値未満で登録することができます
  • -総ビリルビン≤1.5 X ULN、または文書化された肝臓の関与を伴う≤3 x ULN、溶血、またはギルバート病
  • -AST（SGOT）/ ALT（SGPT）≤3×施設の正常上限、または文書化された肝臓への関与を伴う≤5 X ULN
  • -Cockcroft/Gault式を使用したクレアチニンクリアランス≧30ml/分
• 自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性がない、以前または同時の悪性腫瘍を有する参加者は、この試験に適格です。
• -研究訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を順守できる。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• -非共有結合のBTK阻害剤への以前の暴露
• -BTK阻害剤による前治療で大出血イベントまたはグレード3以上の不整脈を経験した参加者。 注: 大出血は、次の特徴の 1 つまたは複数を有する出血として定義されます。デシリットルあたり少なくとも2gのヘモグロビンレベルの低下に伴う出血;または重要な領域または臓器での出血 (例: 後腹膜、関節内、心膜、硬膜外、または頭蓋内出血またはコンパートメント症候群を伴う筋肉内出血)。
• -他の治験薬を受け取っている参加者。
• -妊娠中、授乳中、または妊娠中または授乳中の女性参加者 この研究に登録されている間、または治験薬の最終投与から6か月以内。
• -既知のCNSリンパ腫を持つ参加者。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の病歴を持つ参加者および既知のアクティブなサイトメガロウイルス（CMV）感染。

• -既知のアクティブなB型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染は、以下の基準に基づいています:

  • B型肝炎ウイルス（HBV）：B型肝炎表面抗原（HBsAg）が陽性の患者は除外されます。 B 型肝炎コア抗体 (antiHBc) が陽性で HBsAg が陰性の患者は、登録前に B 型肝炎ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 評価が必要です。 B型肝炎PCR陽性の患者は除外されます。
  • C型肝炎ウイルス（HCV）：C型肝炎抗体陽性。 C型肝炎抗体が陽性の場合、患者は登録前にC型肝炎リボ核酸（RNA）の結果が陰性である必要があります。 C型肝炎RNA陽性の患者は除外されます。
• ワルファリンの同時投与。
• -中等度または強力なシトクロム P450 3A4 (CYP3A4) 阻害剤または誘導剤および/または強力な p-糖タンパク質 (P-gp) 阻害剤の同時投与
• 同時全身免疫抑制療法。 1日あたり20mg未満のプレドニゾンの用量でのシステムステロイドは許可されています。
• -治験薬の初回投与から4週間以内に弱毒生ワクチンを接種した。
• -制御されていない全身性の細菌、ウイルス、真菌または寄生虫感染（爪真菌感染を除く）、または治験責任医師およびスポンサーの意見では、患者が試験に参加することを望ましくないとする他の臨床的に重要な活動性疾患プロセス。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません。
• -治験薬の初回投与から4週間以内の大手術。
• -吸収不良症候群または経腸投与を妨げる他の状態。
• -アルコールまたは薬物乱用の既知の履歴を持つ参加者。
• -丸薬を飲み込むことができず、外来治療、検査室のモニタリング、および研究参加期間中の必要な診療所の訪問に従うことができない参加者
• -制御されていないアクティブな自己免疫性血球減少症（例：自己免疫性溶血性貧血[AIHA]、特発性血小板減少性紫斑病[ITP]）新しい治療法が導入された、または併用療法が4週間以内にエスカレートした研究登録は、適切な血球数を維持するために必要です。

• -少なくとも2/3の連続した心電図（ECG）で心拍数（QTcF）> 470ミリ秒で補正されたQT間隔の延長、および3つすべてのECGで平均QTcF> 470ミリ秒、スクリーニング中。 QTcF は、フリデリシアの式 (QTcF) を使用して計算されます: QTcF=QT/(RR0.33)。

  • 疑わしい薬物誘発性 QTcF 延長の修正は、治験責任医師の裁量で試みることができ、問題のある薬物の中止または QTcF 延長に関連することが知られていない別の薬物への切り替えのいずれかを行うことが臨床的に安全である場合にのみ行うことができます。
  • 基になるバンドル ブランチ ブロック (BBB) の修正は許可されています。 注：ペースメーカーを使用している間に失神または臨床的に関連する不整脈の病歴がない場合、ペースメーカーを使用している患者は適格です

• 次のように定義される重大な心血管疾患：

  • 不安定狭心症、または
  • -ピルトブルチニブの計画開始前6か月以内の心筋梗塞の病歴、または
  • -ピルトブルチニブの計画開始前の12か月で、以前に文書化された左室駆出率（LVEF）が45％以下である;スクリーニング中の心エコー図またはマルチゲート取得 (MUGA) スキャンによる LVEF の評価は、医学的に指示されているように、選択された患者で実行する必要があります。
  • -ニューヨーク心臓協会機能分類によって定義されたクラス3または4の心疾患、または
  • コントロール不能または症候性不整脈
• -以前または進行中の臨床的に重要な病気、病状、手術歴、身体所見、心電図所見、または研究者の意見では、患者の安全に影響を与える可能性のある検査室の異常;治験薬の吸収、分布、代謝または排泄を変更する;または研究結果の評価を損なう
• -ピルトブルチニブまたはベネトクラクスの賦形剤のいずれかに対する過敏症が知られている参加者
• -医療レジメンへの不遵守の歴史を持つ参加者。